未来可期的原研达比加群酯,曾走过怎样的三十年旅程? 2024-07-29 02:21:42 *仅供医学专业人士阅读参考 一文带你了解原研达比加群酯的研发之路。达比加群酯是继华法林之后 50 年来上市的首个新型口服抗凝药物,为直接凝血酶抑制剂, 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用,与药物食物相互作用风险低[1]。那么,达比加群酯究竟拥有哪些优势?仿制药又如何做一致性评价?本期我们就一起来聊聊这些事儿。追根溯源:原研达比加群酯的研发历程原研药的研发是一个非常耗时、艰难和昂贵的过程,需经过对上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市,通常花费10-15年的研发时间和数亿美元。原研达比加群酯的研发旅程始于1992年,当时,德国比伯拉赫团队决定开发一种以凝血酶作为靶点的新型抗凝药物。1996 年,通过对数以千计的化合物进行筛选检验,德国比伯拉赫的勃林格殷格翰药物化学部门研发出了达比加群[2,3],这是一种高选择性凝血酶抑制剂, 可以高亲和力与凝血酶结合[4](图1)。图 1 达比加群的化学结构接下来的几年中,化学家对达比加群的化学结构进行优化,改善其特性。为进一步提高达比加群生物利用度,化学家们开发了达比加群的前体药物——达比加群酯(图2)。图 2 达比加群酯的化学结构达比加群酯的两个极性末端被一个化学“帽”所隐藏,这使得其胃肠道渗透性优于达比加群,可以通过细胞膜渗透。在达比加群酯的吸收过程中,这些“帽”被体内破坏键的酶所除去,在体内转化为达比加群(图3)。从确定研发方案到早期的临床 II 期试验,原研达比加群酯的研发经历了大约8年时间。图 3 达比加群酯在体内转化为达比加群 广泛验证:原研达比加群酯在不同患者群体中进行了临床研究原研药在上市前需要经过 II 期和 III 期临床试验,以及上市后更广泛的 IV 期观察,有充分的临床数据基础[5]。原研达比加群酯已在老年患者[6]、肾功能受损患者[7]、中度肝功能不全患者[8]和合并用药患者[9]等不同的患者群体中进行了临床研究,其疗效和安全性已得到广泛验证。其用于房颤卒中预防的大规模的III期临床研究——RE-LY研究纳入全球951个临床试验中心的18113房颤患者[10]。结果显示,在疗效方面,原研达比加群酯150mg预防卒中和体循环栓塞的疗效明显优于华法林,而原研达比加群酯110mg与华法林相当[10](图4)。在安全性方面,原研达比加群酯110mg和150mg较华法林均能显著降低颅内出血和危及生命大出血风险[10,11](图5)。图 4 卒中和体循环栓塞复合终点累积发生率图5 原研达比加群酯较华法林降低出血风险达比加群酯因其更优的获益、固定剂量用药、无需常规凝血监测、药物相互作用少等优点,日渐获得临床青睐,其也成为了国内抗凝血药物仿制药研发领域的热点。什么是仿制药一致性评价和生物等效性试验?为提高我国仿制药整体质量水平,我国法规规定仿制药需进行质量一致性评价。自2012年,国务院陆续颁布多项政策要求全面提高仿制药品的质量,分期分批开展仿制药一致性评价工作[12]。仿制药一致性评价是指仿制药按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价[13]。最新法规要求,药品生产企业应采用体内生物等效性试验方法进行一致性评价,生物等效性是仿制药一致性评价的核心标准。生物等效性试验(BE)主要参数为血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、血药浓度达峰时间(Tmax)和血浆药物峰浓度(Cmax)。其中AUC反映药物吸收程度,后两者则反映药物制剂吸收、分布、代谢和排泄情况[13]。一致性评价的基础是假设健康人群服用药物的研究数据等同于真实世界患者的药物使用情况[13]。此外,国家药品监督管理局药品评审中心明确规定了生物等效的判定标准为上文所述主要参数(AUC和Cmax等)90%置信区间的数值为参比制剂(原研药)的80%-125%(图6)。因为-20%到 25%生物利用度对照标准带来的一个问题,即尽管一种仿制药与原研药具有生物等效性,但他们的生物利用度并非100%一致[12]。图6 原研药品和仿制药品的生物利用度对照另一方面,生物等效性实验只是考察仿制药和原研药在吸收速度和吸收程度之间的差异。但药物疗效和安全性受辅料、制备工艺等多因素影响。因此,生物等效不等同于临床等效,临床等效需要进一步的临床对比研究以获得可靠的数据[14]。结语新药的研发是一个非常耗时、艰难和昂贵的过程。巨大的人力、物力、资金和时间的投入确保了原研达比加群酯的品质。原研达比加群酯已在广泛的房颤人群中进行研究,包括老年患者、肝肾功能不全以及合并多种用药的患者,其疗效和安全性已得到广泛验证。参考文献:[1]Joanne van Ryn,et al. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1116-27.[2]Hauel NH,et al. J Med Chem. 2002;45:1757.[3]Eisert WG,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010;30:1885-9.[4]Van Ryn J,et al. Front Pharmacol.2013;4:12.[5]Suzanne Dunne,et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2013 Jan 5;14:1.[6]Stangier J,et al. Clin Pharmacokinet.2008;47:47-59.[7]Stangier J,et al. Clin Pharmacokinet.2010;49:259-68.[8]Stangier J,et al. J Clin Pharmacol.2008;48:1411-9.[9]Heidbuchel H,et al. Europace.2015;17:1467-507.[10]Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.[11]Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(15):1464-5.[12]申玲玲,等.医药导报.2020;39(5):722-727.[13]曾俊芬,宋金春.医药导报.2019;38(7):884-887.[14]梁颖,李焱.药品评价.2017;14(15):5-7.此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场 赞 (0) 相关推荐 【独家】2018国内临床试验登记年终报告,一致性评价BE试验占比30% 2018年已公开的临床试验分析 2013年28号公告要求,获得药物临床试验批件的,申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记,以获取试验唯一登记号.但是,部分药企获得登记号后并未完善和公示临床试验信息, ... 【独家】2017年国内临床试验全景分析,BE试验占比增加,恒瑞注射用SHR-1210引领新药临床 如果您喜欢药智网推送的这篇文章 欢迎点赞和转发哦~ 随着"药物临床试验数据自查核查"和"仿制药质量和疗效一致性评价"等政策的实施,临床试验的关注度不断提高.药物 ... 一张图带你理解原研药和仿制药 2018年<我不是药神>这部电影将"印度仿制药"这个词条推上热搜,一时间,网络上激起对"仿制药"的推崇热,看过这部电影的人都知道,仿制药与原研药最大 ... 首款索拉非尼国产仿制药上市!仿制药or原研药,肿瘤患者如何抉择? 前言 8月7日,国家药品监督管理局批准江西山香药业4类仿制药甲苯磺酸索拉非尼上市,成为索拉非尼的首个国产仿制药.对于患者来说,原研药高昂的价格让很多患者望而却步,但是目前,索拉非尼已被纳入医保,支付标 ... 【独家】从BE临床登记数量简析仿制药一致性评价 如果您喜欢药智网推送的这篇文章 欢迎点赞和转发哦~ 随着"仿制药质量和疗效一致性评价"政策的出台,临床试验的关注度不断提高.药物临床试验登记平台的数据也逐年增加,截止2018年4月 ... 仿制药也有春天 根据药品是否是"原创"可以分为原研药和仿制药.原研药又称为专利药,是指制药企业经过漫长的前期研发和后期临床试验,以确保药品的安全有效性,首次上市的药品.由于药物开发的过程周期长,投 ... 胺碘酮 达比加群酯,患者抢救无效死亡...... *仅供医学专业人士阅读参考 快来充电:P-糖蛋白的药物相互作用 说起药物相互作用,医生.药师都会提到肝药酶.P-糖蛋白.其中,P-糖蛋白(P-gp)是细胞膜上的一类转运蛋白,在正常人体组织广泛分布,可 ... 泰毕全(达比加群酯胶囊)详细说明书|用法用量|使用注意|不良反应 [药品名称] 泰毕全(达比加群酯胶囊) [适 应 症] 用于预防心节律异常(心房颤动)患者中风和血栓的发生. [用法用量] 用水送服,餐食或餐后服用均可.请勿打开胶囊.成人的推荐剂量为每日口服300m ... 华法林vs利伐沙班vs达比加群酯#健康2... [不看]维生素K拮抗剂--华法林是50年来唯一的口服抗凝药物,广泛应用于血栓栓塞事件的预防.华法林抗栓效果明确.可靠,但也存在一些缺陷,如治疗窗口窄,需要频繁监测凝血功能,治疗反应个体差异大,容易受食 ... 达比加群酯胶囊替代药 达比加群酯胶囊是新型治疗脑血管病的药物,它具有抗凝血的作用,可以代替的还有利伐沙班.阿哌沙班,还有普通口服抗凝药华法林. 达比加群酯近几年才用于临床的新型口服抗凝药,不依赖于抗凝血酶,口服起效快,与 ... 达比加群酯知多少? 达比加群酯是一种新型口服抗凝药,为直接凝血酶抑制剂,广泛用于非瓣膜性房颤患者预防脑卒中及全身性栓塞,也用于深静脉血栓或肺栓塞的预防或治疗.从表面看来,达比加群与传统的口服抗凝药华法林不同,既不受食物影 ... 【房颤抗凝】达比加群酯—亚洲患者首选 小贴士 达比加群酯适应症 预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE): ● 先前曾有卒中.短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 ● 左心室射血分数<40% ● ... 抗凝“新贵”达比加群酯的前生今世 上海交通大学医学院 附属第九人民医院黄浦分院 刘敏 提起抗凝药物,既有教科书中的华法林.肝素类药物,又有近年来发展迅速的凝血酶抑制剂和PAR-1拮抗剂等,抗凝药物家族不断发展壮大.若是说华法林是抗凝家 ... 利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯之间的区别及用药交代(超全总结) 作者:师春焕,抗凝专业临床药师 单位:山东省东营市人民医院 来源:药评中心 半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物,新型口服抗凝药(NOACs)的出现,破除了无法摆脱华法林的"魔咒&quo ... 瀛東師友錄 第47期丨雷培宇《雨帶詩稿》:浮沉三十首 047期 雷培宇 詩人簡介 雷培宇,大學商學系畢業.曾為証券從業人員,專業為証券交易.六年前開始學寫古典詩. 創作談: 詩是一瞬間的才情交融.在永恆的流變中,抓住那千古不變的情懷.回應了 ...