诊断病例分享：天生肌肉男？肌肉发达却僵硬无力

男性，21岁，肌肉紧张、活动不便20年。

出生后5-6月时，家人发现其打喷嚏闭目后不能立即睁眼，持续约1分钟缓解。1岁起逐渐出现肌肉发达，久坐后不能站立，姿势变换及突然启动时易跌倒，且笔直倒地，无法用手支撑。行走、跑步起动时活动受限，轻微活动后可减轻，较同龄人缓慢，起跳不能，上楼困难。18岁后逐渐出现说话，张口吃饭和吞咽感费力。病程中，冬夏无明显差异，无遇冷症状加重，无肢体麻木疼痛，无肌群萎缩，无肉跳，无胸闷心悸。

既往史无特殊。个人史：其母孕前服用避孕药物史（具体不详），生产过程正常，大运动发育时间基本正常。文化课成绩可，体育课无法完成，已大学毕业。无长期用药和饮酒史。家族史：否认家族遗传病史，父母非近亲婚配，均体健。反复追问，母亲偶有握拳用力后不能随即放松，不影响生活，遇冷有加重。

查体：颅神经（-）。四肢肌容增加，下肢明显，步态笨拙。双足背屈角度小于90度。肢体用力或叩击后未见明显“肌球”。四肢轻度活动后，肌力5级，持续20秒左右力量减弱，休息1-2分钟后肌力可恢复。双膝反射（+++），余腱反射（++）。病理征阴性。感觉、共济运动、脑膜刺激征无特殊。

辅助检查：CK 377 IU/L (24-195 IU/L)

患者初步诊断为强直性肌病

强直性肌病临床鉴别诊断表见下：

患者发病早，四肢均有强直表现，面肌也有受累，有加温现象、与温度无明确相关，无明显肌痛，有短暂性无力。临床考虑先天性肌强直可能性大。患者母亲中年也有手部远端受累，结合家族史，倾向于Thomsen型，但患者临床表型较常显遗传的Thomsen型的大多患者更重。

对该患者和父母我们完善了肌电图检查：

患者神经传导正常，可见大量肌强直放电（1A），其母亲在冰水浸润后，手部肌肉也诱发出肌强直放电（1B）。重复短时程运动试验 Fournier模式如下，可以区分不同的强直性肌病

I：先天性副肌强直；II：先天性肌强直（隐性为主）；III：钠通道性肌强直和先天性肌强直（显性为主）。该患者单次短时程运动试验小指展肌有65%左右波幅的下降，并快速恢复，改变形式（1C）符合Fournier II型模式。考虑先天性肌强直（隐性为主），即Becker型可能性大。另外用于常用于诊断周期性麻痹的尝试从运动试验，可见患者小指展肌波幅在60min时有约50%的下降，90、120min后逐渐恢复。

该患者无明显低频重复电刺激异常，但高频重复电刺激可见递减现象。高频电刺激（10Hz）下降90%以上，可在2/3 Becker型先天性肌强直中出现，可被认为是其电生理诊断附属证据之一，但缺乏特异性。这种改变与先天性肌强直短暂无力吻合，并可用于评估药物对肌强直正在的改善作用。

患者下肢肌肉MRI可见缝匠肌、股薄肌、半腱肌在T1w和T2w信号值轻度升高，STIR序列上无改变。符合之前部分报道中的肌肉病变。

该患者二代测序提示为CLCN1复合杂合突变，经Sanger测序确认，为母亲遗传的外显子15 c.1679T>C和父亲遗传的内含子5 c.697-2delA 突变。虽然患者一个突变位于内含子，但患者为Becker型表现，因此我们对RNA PCR结果进行了测序，发现该内含子突变导致了mRNA转录时外显子6跳跃。即可解释患者Becker型表现的原因。

患者初始给予美西律 100mg 3次/日；2月后电话随访，强直症状较前有所好转，未达满意临床改善，予拉莫三嗪 25mg 2次/日，美西律 100mg 3次/日。1年后电话随访，患者曾自行终止用药，自觉药物可部分改善症状后继续药物治疗，后患者自行根据说明书调整为拉莫三嗪  50mg 2次/日，美西律 100mg 2次/日。

氯通道突变导致肌细胞膜去极化后，恢复静息膜电位延缓，导致骨骼肌自主收缩后不能迅速放松。但CLCN1突变表型复杂。本例患者携带的c.1679T>C突变在东亚人群中报道较多。可像患者母亲一样，仅表现轻度肌强直，在部分患者的直系携带亲属中，甚至没有肌强直正在或肌强直电位。除肌强直表现外，在纤维肌痛综合征和“肌电图”肌病（广泛针极插入反应增强）患者中均发现有相同突变。因此对于类似不典型肌强直症状，尤其是常规治疗效果欠佳的纤维肌痛症的患者中，建议行肌电图冰水试验和短时程运动试验。

该患者父亲来源的内含子突变致外显子6跳跃，导致CLC-1离子通道非跨膜区 区域4的缺陷。既往研究中，突变导致CLC-1通道Cl-的通过率降低超过50%以上才会导致临床表现。这种剪接突变在父亲身上没有发病，可能是由于对Cl-的通过率影响较小。

综上，这个患者不能仅通过临床表型和家族史简单归属Thomsen或Becker型肌强直，提示我们对类似疾病还需关注内含子变化和其对外含子转录的影响。而不典型的症状如治疗效果欠佳的纤维肌痛症和“肌电图”肌病等可能需完善更多肌电图检查并排查强直肌病相关的基因。此外该患者父亲的外显子6跳跃未导致严重的临床症状，可以提示在部分CLCN1突变患者中，外显子跳跃可能成为改善临床症状的途径之一。

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Wu D, Yuan B, Guo Y, et al. CLCN1 mutations could lead to atypical myotonic symptoms and abnormities on electromyography[J]. Neurology Asia, 2020, 25(4).