含中低剂量谷氨酰胺全肠外营养对炎性肠病患者炎症指标改善的影响

徐仁应，周一泉，张晓敏

王天蓉，乔宇琪，陈之琦

陆丽萍，李浩捷，万燕萍

上海交通大学医学院附属仁济医院

　　目的：评估全肠外营养对炎性肠病患者营养状况和炎症指标的影响。

　　方法：回顾性分析2013年1月至2015年9月于上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科82例住院输注全肠外营养的全禁食炎性肠病患者，其中男性58例、女性24例，年龄39.4±14.5岁，溃疡性结肠炎38例、克罗恩病44例。收集患者临床资料（性别、年龄、病程、既往史、激素、免疫抑制剂、抗生素应用）；全肠外营养前后营养相关指标、生化指标（肝肾功能）、C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）。全肠外营养供给热量为1061±287kcal/d，氮量为9.9±1.7g/d，中位时间为15d（7～54d）。67例炎性肠病患者接受含中低剂量谷氨酰胺的全肠外营养支持（≥14d25例，0～14d42例），15例炎性肠病患者全肠外营养方案中不含谷氨酰胺。依据体重指数和血清白蛋白评定患者营养状态。炎性指标的影响因素采用二项逻辑回归分析。

　　结果：本组患者营养不足发生率为90.2%（74/82）。克罗恩病患者较溃疡性结肠炎患者病程长（中位84个月比24个月，P＜0.001），体重指数也明显降低（15.6±1.8kg/m²比19.1±3.5kg/m²，P＜0.001）。全肠外营养能够明显升高炎性肠病患者的血清白蛋白（全肠外营养前28.7±6.6g/L比全肠外营养后31.7±5.8g/L，P＜0.001）和前白蛋白（全肠外营养前174.1±85.5mg/L比全肠外营养后227.2±82.8mg/L，P＜0.001）水平。

　　结论：全肠外营养能够升高全禁食炎性肠病患者白蛋白和前白蛋白水平。输注中低剂量谷氨酰胺对炎症指标的影响有待前瞻性随机对照研究的结果来验证。

通信作者：万燕萍（wanyp204@163.com）

原文参见：中华临床营养杂志. 2017;25(3):141-146.

　　当消化道有功能时，肠内营养是首选的营养支持方式；但当肠内营养不能耐受或消化道功能障碍时，必须选择肠外营养。炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎都存在不同程度的消化道功能障碍【1-3】。对于存在消化道梗阻、出血、穿孔、严重腹泻等问题需要禁食的炎性肠病患者，全肠外营养对于维持患者的机体代谢功能和营养状况十分必要。有研究已经证实全肠外营养可以改善克罗恩病患者的体重和血浆白蛋白水平【4-5】。而且，全肠外营养可以减轻机体对天然食物的不良免疫反应，降低肠道异常蠕动和转运，因而可能更有利于控制炎性肠病急性期腹泻和腹痛症状【6】。

　　炎性肠病发病机制尚不明确，中性粒细胞浸润和促炎介质（如内毒素和活性氧自由基等）的过度产生均参与炎性肠病的发生【7】。谷氨酰胺是体内最丰富的游离氨基酸，也是体内快速增殖的肠道细胞和谷胱甘肽的合成前体【8】。谷氨酰胺对维持机体肠屏障的完整性十分重要。通过口服或鼻饲谷氨酰胺可以改善患者的临床结局【9-11】，但通过静脉途径给予谷氨酰胺对炎性肠病的作用目前尚研究较少。

　　1　对象与方法

　　1.1　对象

　　回顾性分析2013年1月至2015年9月于上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科住院的炎性肠病患者。入选标准：（1）年龄≥16岁且＜65岁；（2）所有患者经内镜和病理检查确诊，符合2012年中华医学会消化病学分会炎性肠病工作组制定的炎性肠病诊断标准【12】；（3）所有患者为全禁食且接受全肠外营养时间≥7d。排除标准：妊娠、哺乳、本次入院接受手术治疗、接受肿瘤坏死因子α（TNF-α）单抗治疗、输血液制品、输白蛋白和免疫球蛋白、临床资料不完整的患者。研究方案经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会通过。

　　1.2　采集指标

　　临床资料包括性别、确诊时年龄、身高、体重、病程、既往史、肠外营养期间激素累积量（按甲强龙4mg=强的松5mg=强的松龙5mg，统一换算成强的松用量）、氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂、甲硝唑类、喹诺酮类抗生素使用情况均依据病史获得。体重指数=体重/身高²（kg/m²）。其他采集指标包括接受全肠外营养前后血常规、肝肾功能、C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）。全肠外营养前指标采集的时间点为接受全肠外营养前1d，全肠外营养后的指标采集时间点为能够耐受清流质（500ml/d）的第2天。

　　1.3　全肠外营养实施和监控

　　全肠外营养的使用指征为：（1）明显的消化道出血；（2）消化道穿孔或肠瘘；（3）严重腹泻（≥5次/d，且为水样便）；（4）经影像学确诊的消化道梗阻。所有入选的全肠外营养方案均由临床营养科医师制定。全肠外营养的初始日均热量为15～20kcal/kg/d，依据患者病情逐步增至目标量（一般情况为1周内调整至目标需要量）。营养液以“全合一”方式给予。谷氨酰胺的剂量为100ml/d（每100毫升含20g谷氨酰胺-丙氨酰双肽，按体重指标推算属于中低剂量）。每周依据病情监测1～2次肝肾功能、电解质和血常规。全肠外营养的计算时间为开始禁食至能够耐受清流质（500ml/d）的时间。

　　1.4　营养不良（不足）的诊断

　　营养不良依据体重指数和血清白蛋白进行评判。营养不良体重指数判断标准：轻度为18.4kg/m²＞体重指数≥17.0kg/m²，中度为17.0kg/m²＞体重指数≥16.0kg/m²，重度为体重指数＜16.0kg/m²。营养不良白蛋白判断标准：轻度为35.0g/L＞白蛋白≥30.0g/L，中度为30.0g/L＞白蛋白≥25.0g/L，重度为白蛋白＜25.0g/L【13-15】。若体重指数和血白蛋白分级不一致，采用程度较高的分级【16】。

　　1.5　统计学处理

　　采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。计量资料若正态分布，则以均数±标准差表示，组间差异采用非配对t检验完成；非正态分布计量数据以中位数（全距）表示，组间差异采用Mann-WhitneyU检验。全肠外营养支持前后计量资料符合正态分布以配对t检验完成，不符合正态分布资料采用符号秩和检验。计数资料以百分比表示，组间差异采用卡方检验。ESR、CRP、白蛋白和前白蛋白的影响因素采用二项逻辑回归分析，用相对风险的95%置信区间表达。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　一般情况

　　共有82例炎性肠病患者纳入本研究，其中男性58例、女性24例，年龄39.4±14.5岁。本组患者营养不良发生率为90.2%（74/82）。其中轻、中、重度营养不良的人数分别为44例、19例和11例。克罗恩病患者病程较溃疡性结肠炎患者长（P＜0.001），体重指数也明显低于溃疡性结肠炎患者（P＜0.001）。溃疡性结肠炎患者使用激素比例明显高于克罗恩病患者（65.8%比40.9%，P=0.025）。两组患者肠外营养时间和日均氮量无差异，但日均供能克罗恩病患者明显高于溃疡性结肠炎患者（P=0.004）（表1）。

表1　CD和UC患者接受TPN临床资料比较

注：CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎；TPN：全肠外营养；BMI：体重指数；RBC：红细胞；a卡方检验；b非参数分析

　　2.2　全肠外营养与营养指标

　　全肠外营养日均供给热能为1061±287kcal/d，氮量为9.9±1.7g/d，中位时间为15.5d（7～54d），激素（换算成强的松剂量）中位用量为4.6mg/d（0～65mg/d）。全肠外营养可改善炎性肠病患者的营养状况，表现为白蛋白、前白蛋白和肌酐水平明显升高（P均＜0.001），但同时肝脏谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）和直接胆红素水平也明显升高（P均＜0.001）（表2）。

表2　IBD患者接受TPN前后临床指标变化

注：IBD：炎性肠病；TPN：全肠外营养；RBC：红细胞；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；AKP：碱性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰转肽酶；ESR：红细胞沉降率；CRP：C-反应蛋白；正态分布数据采用配对t检验，非正态分布数据采用符号秩和检验

　　2.3　谷氨酰胺与营养及炎症指标

　　全肠外营养支持后炎性肠病患者ESR和CRP也呈明显下降趋势（表2）。以全肠外营养应用前后血清白蛋白、前白蛋白、ESR和CRP是否改变作为因变量，对以下临床指标（表3）与ESR和CRP之间的关系进行二项逻辑分析，强制纳入混杂因素（激素、免疫抑制剂、氨基水杨酸制剂、甲硝唑类、喹诺酮）后，谷氨酰胺应用（≥14d）可以明显降低CRP水平（相对风险：0.054，95%置信区间：0.003～0.851，P=0.038）；谷氨酰胺应用对血清白蛋白、前白蛋白和ESR水平未产生明显影响。

表3　多因素方差分析赋值

注：UC：溃疡性结肠炎；CD：克罗恩病；BMI：体重指数；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；AKP：碱性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰转肽酶；ESR：红细胞沉降率；CRP：C-反应蛋白；以下项目正常值以本院检验科公布标准为依据（酶比色法）：ALT0～75U/L、AST10～28U/L、AKP40～150U/L、γ-GT7～32U/L、总胆红素3.4～17.1μmol/L、直接胆红素0.1～5.0μmol/L；差值=TPN后-TPN前

　　3　讨论

　　本组炎性肠病患者营养不良（不足）总发生率高达90.2%（74/82）。轻度、中度、重度营养不良的比例则分别为53.7%、23.2%和13.4%。并且，克罗恩病患者体重指数较溃疡性结肠炎患者更低，表明克罗恩病患者的营养不良问题更加严重。虽然由于营养不良的评估标准不同，不同研究报道的营养不良发生率差异较大，但以往研究显示炎性肠病患者营养不良的发生率超过50%【17-19】。Elsherif等【17】报道57%的克罗恩病患者和51%的溃疡性结肠炎患者在确诊之前曾出现明显的体重丢失。另一项较小规模（38例炎性肠病患者）研究，以主观全面营养评价方法（SGA）作为营养评估的工具，发现92.1%的炎性肠病患者存在营养不良【18】。来自中国南京的研究则显示在拟进行手术的78例克罗恩病患者中，35.9%出现低蛋白血症，59.0%存在体重指数明显下降【19】。由于本研究入组的研究对象均为全禁食的炎性肠病患者，且这些患者的病程均较长（病程中位时间：溃疡性结肠炎24个月，克罗恩病84个月），这些可能是本研究组患者营养不良的发生率明显高于其他研究的重要原因【20】。

　　虽然目前炎性肠病患者应用全肠外营养对于改善临床症状和营养状态的作用仍然存在争议，但来自美国的研究显示住院炎性肠病患者应用全肠外营养的比例从1988至1991年的每年6.72/10万增加至1992至1995年的每年8.98/10万【3】。原因在于炎性肠病患者多存在严重腹泻、腹痛、肠梗阻甚至肠瘘，所以在肠内营养无法提供患者所需的能量和营养物质的情况下，必须依赖肠外营养进行补充和供给。Shiloni等【21】评估了49例内科治疗无明显效果的克罗恩病患者，这些患者接受了合计2153d的全肠外营养支持，结果显示全肠外营养对于改善患者的营养状况、减少围手术期营养支持的效果作用明显，但对于疾病本身的治疗效果仍很难确定，仍有55%的患者最后需要选择手术治疗。Seo等【22】回顾性分析了22例溃疡性结肠炎和12例克罗恩病患者应用全肠外营养的情况，以能够经口饮食的溃疡性结肠炎作为对照，全肠外营养组患者在临床指标、炎症指标和营养状态的改善方面均未体现出明显效果，两组患者在疾病复发率和手术率方面亦无明显差异。另一项研究评估了29例使用围手术期全肠外营养支持的炎性肠病患者与61例未使用全肠外营养支持仅给予常规治疗的炎性肠病患者，结果显示围手术期全肠外营养支持有利于控制疾病活动度，但对营养指标无影响【23】。Salinas等【24】回顾分析了56例接受围手术期全肠外营养的溃疡性结肠炎患者和179例未接受全肠外营养支持的溃疡性结肠炎患者，控制干扰因素后，全肠外营养对短期的临床结局无明显影响。本研究则显示全肠外营养支持（中位时间为15d）可以明显升高血白蛋白、前白蛋白和肌酐水平，明显改善炎性肠病的营养状态。Jacobson【5】的研究结果与本研究相似，他们比较了15例接受围手术期全肠外营养的克罗恩病患者，并选择105例未接受围手术期全肠外营养的患者作为对照，结果显示全肠外营养可以改善营养指标（体重和血白蛋白），同时血白细胞计数和球蛋白水平明显降低。另一项病例研究报道，1例女性克罗恩病患者经历3次手术，由于使用了家庭全肠外营养支持，可以保证患者仍处于较合理的营养状况，从而为以后的再次手术重建消化道提供了保障【25】。由于缺乏高质量的研究，且多数研究样本量均较小，目前全肠外营养在炎性肠病患者中的应用仍然存在争议【26】。

　　无论是血浆水平还是肠道内谷氨酰胺的水平，炎性肠病患者均明显低于正常对照组，因而表明炎性肠病患者补充谷氨酰胺显示是合理的【27-28】。一些动物实验也证实补充谷氨酰胺对疾病治疗具有益处【9-11】，但目前为止通过全肠外营养补充谷氨酰胺对疾病和营养指标的影响尚缺乏高质量的研究【29】。有研究报道了24例炎性肠病患者，这些患者均接受含谷氨酰胺的全肠外营养，结果显示全肠外营养对于炎症指标、营养指标、全肠外营养支持时间、住院时间均无明显影响【30】。本研究显示虽然输注含谷氨酰胺的全肠外营养可以升高血白蛋白和前白蛋白水平，但中低剂量的谷氨酰胺对于炎性肠病患者的炎症指标的改善并无明显影响。

　　本研究的缺陷在于未能评估全肠外营养前后疾病活动度变化。作为回顾性研究，虽然两组方案在日均热量和氮量比较上无差异，但未能做到完全等氮、等热量。此外，谷氨酰胺的剂量未能全个体化，均为100ml/d，这些均可能对研究结果产生影响。输注中低剂量谷氨酰胺对炎性肠病患者炎症指标的影响有待前瞻性随机对照试验研究的结果验证。

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