当骨质疏松症遇上这项疾病，治疗药物选择需慎之又慎！
老年肾功能不全女性要注意，小心被骨质疏松性骨折「缠上身」
王阿姨今年 88 岁了，3 天前，王阿姨在一阵咳嗽后觉得腰痛明显，向双侧肋骨放射，发展到后来翻身也剧烈腰痛。经过医院腰椎摄片检查后，证实王阿姨第一腰椎已经压缩性骨折，同时做骨密度检测也确诊了严重骨质疏松症。
用药前，医生为王阿姨验了血，这一验血，医生犯难了，王阿姨血肌酐110 μmol/L，而且王阿姨比较瘦小，体重只有 45 公斤，根据王阿姨的年龄、体重计算，实际她的肌酐清除率只有 22 mL/min，已经是肾功能中重度损害了。
而目前治疗重度骨质疏松症的药物，双膦酸盐类药物无论静脉还是口服，都明确规定肌酐清除率需要大于 35 mL/min；而促骨形成药物小剂量的甲状旁腺激素对于中度以上的肾功能不全患者建议也是慎用该药物。
以往针对肾功能不全患者抗骨质疏松治疗手段有限，效果欠佳
在临床，像王阿姨这样的患者并非个案。尤其高龄患者，一方面骨质疏松症随着年龄的增加骨密度越来越低，骨折风险越来越高；另一方面，随着年龄的增加，肾功能在减退，很多老人体型较瘦，肌酐清除率往往比较低，国内现有的很多骨质疏松症的药物无法使用。
在一项针对以色列绝经后骨质疏松女性的流行病学研究发现，在 20747 名 55 岁以上的研究对象中，患有中度肾功能不全的病人（CKD-3）占 18.5%，肾小球滤过率小于 35 mL/min/1.73m^2 占 2.3%[1]。
在以往，遇到这样的情况，国内的医生只能为患者选择比较基础的活性维生素 D 加钙剂的使用，但这些基础药物对于高骨折风险的严重骨质疏松症患者治疗能力十分有限。因此，临床上迫切需要一种对肾功能影响小，又能有效治疗严重骨质疏松症的药物。
新型抗骨质疏松单抗药物为老年女性骨质疏松症患者带来新的希望
2020 年 9 月在国内上市的选择性作用于核因子-κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的新型抗骨质疏松药物地舒单抗就很好地解决了这个难题。
地舒单抗能显著增加骨密度，Tsai 等[2]发现按推荐剂量使用 12 个月的地舒单抗后，受试者多部位的骨密度均得到了提高，其中腰椎增加 5.5%、股骨颈增加 2.1%、全髋增加 2.5%。在对绝经后低骨密度的女性骨质疏松症患者进行地舒单抗治疗和传统的双膦酸盐治疗（阿仑膦酸钠）中，结果显示地舒单抗对于全髋关节和股骨颈处的骨密度升高更具优势[3]（如图 1 所示）。
图 1：第 12 个月时，在所有测量的骨骼部位均提示地舒单抗治疗组骨密度增幅显著高于阿仑膦酸钠治疗组
（点击图片可放大查看）
此外，对绝经后高骨折风险的骨质疏松症女性患者联合应用地舒单抗与骨形成剂特立帕肽治疗 24 个月后，相较单独应用任一种药物在患者各骨骼关节关键部位中骨密度的升高幅度更为明显[4]（如图 2 所示），且如果特立帕肽转换至地舒单抗治疗可进一步增加骨密度，联合治疗转换至地舒单抗后全髋关节和股骨颈骨密度增幅最大[5]（如图 3 所示）。
图 2：第 24 个月时，地舒单抗与特立帕肽联合治疗组的患者骨骼关节骨密度增幅显著高于特立帕肽或地舒单抗单药治疗组
（点击图片可放大查看）
图 3：从特立帕肽或联合治疗组转换至地舒单抗治疗组可进一步增加所有测量骨骼部位的骨密度
（点击图片可放大查看）
此外，地舒单抗可大幅降低骨折的风险，在著名的 FREEDOM 研究中纳入了 7000 余名绝经后骨质疏松女性，其结果显示使用地舒单抗 36 个月后，累计椎体骨折发生率较安慰剂组降低 68%、髋部骨折风险降低 40%、非椎体骨折风险降低 20%[6]。在长达 10 年的 FREEDOM-延长研究中，Bone 等发现地舒单抗仍可以使骨折发生率维持在较低的水平[7]（如图 4 所示）。
图 4：与安慰剂组相比，地舒单抗明显升高 CKD 患者检测部位骨密度并降低各类新发骨折的风险
（点击图片可放大查看）
地舒单抗不经肾脏代谢，是长效且安全的新型抗骨质疏松药物
由于地舒单抗是 RANKL 的 IgG2 单克隆抗体，它不经肝脏降解，并不通过肾脏代谢、排泄，故地舒单抗对于各种肾功能状态的骨质疏松症患者均适用，同时患者的肾功能水平也不会影响地舒单抗的药物代谢动力学和药效学，因而不需要进行相应的药物剂量调整[8]。
在肾功能不全的患者中，使用地舒单抗同样能够降低骨折风险。一项研究显示，在患有继发性甲旁亢且维持透析的低骨量病人中，使用地舒单抗 6 个月后，能提高研究对象股骨颈（23.7%±4.0%）和腰椎（17.1% ±2.6%）的骨密度，同时其和骨化三醇的共同作用能够显著减轻继发性甲状旁腺功能亢进[9]。但要引起注意的是，低钙血症是地舒单抗使用的禁忌症，亦是慢性肾脏病的常见并发症，重度肾功能不全和地舒单抗相关低钙血症的发生有关[10]。
在充分了解了上述消息之后，王阿姨终于放心地开始用药治疗自己的骨质疏松症，相信在新型抗骨质疏松药物的帮助下，王阿姨可以更快摆脱骨质疏松的阴影，回归自己健康幸福的美好生活！
专家简介
张浩教授
上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科副主任医师
● 医学博士，上海交通大学医学院硕士研究生导师；
● 中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会第六届委员会青年委员会副主任委员；
● 上海市医学会骨质疏松专科分会第七届委员会委员；
● 中国老年保健医学研究会骨质疏松分会第二届委员会委员；
● 主要研究方向为代谢性骨病的临床和分子遗传机制研究。迄今作为第一作者或通讯作者发表论文 10余篇，其中 SCI 收录论文 13篇；
● 主持国家自然科学基金和上海市自然科学基金等科研项目；
● 2012 年以第二完成人获得上海市科技进步一等奖。
参考文献（可上下滑动查看）
[1] Yu J, Goldshtein I, Shalev Vet al.Renal impairment among postmenopausal women with osteoporosis from a large health plan in Israel[J]. Arch Osteoporos, 2015, 10: 210.
[2] Tsai J N, Lee H, David N Let al.Combination denosumab and high dose teriparatide for postmenopausal osteoporosis (DATA-HD): A randomised, controlled phase 4 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 767-775.
[3] Brown J P, Prince R L, Deal Cet al.Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: A randomized, blinded, phase 3 trial[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(1): 153-61.
[4] Leder B Z, Tsai J N, Uihlein A Vet al.Two years of Denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): A randomized controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(5): 1694-700.
[5] Leder B Z, Tsai J N, Uihlein A Vet al.Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): Extension of a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2015, 386(9999): 1147-55.
[6] Cummings S R, San M J, McClung M Ret al.Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2009, 361(8): 756-65.
[7] Ferrari S, Butler P W, Kendler D Let al.Further Nonvertebral Fracture Reduction Beyond 3 Years for Up to 10 Years of Denosumab Treatment[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(8): 3450-3461.
[8] Block G A, Bone H G, Fang Let al.A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment[J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(7): 1471-9.
[9] Chen C L, Chen N C, Hsu C Yet al.An open-label, prospective pilot clinical study of denosumab for severe hyperparathyroidism in patients with low bone mass undergoing dialysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(7): 2426-32.
[10] Huynh A L, Baker S T, Stewardson A Jet al.Denosumab-associated hypocalcaemia: Incidence, severity and patient characteristics in a tertiary hospital setting[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2016, 25(11): 1274-1278.
内容审核：孙瑜、陈静
本篇文章由安进公司提供，用于学术交流
本内容仅供医疗专业人士阅读