基于真实世界和临床研究的清热降浊法治疗2型糖尿病人群疗效分析
清热降浊法是治疗2型糖尿病、肥胖症、高脂血症的基本治法之一。肥胖2型糖尿病以中满内热为基本病机,属于“脾瘅”范畴。肥胖2型糖尿病合并高脂血症属于代谢综合征的重要组分,属于“膏浊病”范畴。 研究目的： 探讨清热降浊法治疗2型糖尿病的有效性：本研究综合分析现代文献中治疗2型糖尿病的治则治法,并结合古籍文献寻找与代谢性疾病相关的“膏”、“浊”的定义和治法,为“膏浊病”病名提供依据；通过真实世界门诊病例观察,探讨清热降浊法治疗2型糖尿病的降糖、减肥、调脂的疗效及有效性相关因素和特征；并以清热降浊为基本治法,以大黄黄连泻心汤为基础方设立降糖调脂方,通过随机、对照临床研究,探讨降糖调脂方治疗肥胖2型糖尿病合并高脂血症(胃肠实热证)人群的肥糖脂综合治疗的有效性。 研究方法： 1.本研究通过查阅中国知网和万方数据库,将文献进行分类,综合分析现代文献中治疗2型糖尿病的治则治法。并通过查阅古籍,以“膏”、“浊”为关键词对175部电子古籍进行搜索,寻找与“膏浊病”(代谢性疾病)有关的“膏”“浊”的论述,进行初步文献梳理和归纳。从症状、病因、病机、病名进行简单的分类与总结。 2.基于真实世界的研究方法,以临床门诊病人为核心,如实记录诊疗全过程,设立方案纳入标准,不设立排除标准。本研究以仝小林教授门诊2013年资料为基础,纳入符合2型糖尿病诊断的患者183例,678诊次。并以方测证,根据处方筛选服用清热降浊中药治疗最少持续3个月者。根据患者基本信息、病程、合并用药、血糖、糖化、主症、处方等综合分析有效性,并进行相关因素分析,探讨清热降浊法治疗2型糖尿病用药规律和特征。 3.以糖脂肥同调理论为核心,以清热降浊为基本治法,以大黄黄连泻心汤为基础方,从既往有效病案中进行药物筛选,组成降糖调脂方。以社区筛查的方式,筛查初发肥胖2型糖尿病合并高脂血症患者,采用随机、阳性药物对照、开放性临床研究设计方法,分为治疗组(降糖调脂方)和对照组(二甲双胍肠溶片),对肥胖2型糖尿病合并高脂血症患者进行干预,经过4周的筛选期,药物干预24周,并在干预的第12周根据糖化血红蛋白是否达标(≤7%定义为达标),进行一次药物调整,对不达标者,治疗组调整为降糖调脂方加味,对照组调整为二甲双胍肠溶片剂量加倍。评估降糖调脂方对糖化血红蛋白、血糖、血脂、胰岛素抵抗、体重、腰围、臀围等指标的综合干预效果。通过循证医学方法,体现中医药降糖、减肥、调脂的整体治疗的有效性。 研究结果： 1.从文献初步分析： (1)现代医家多从脾、从肝、从肾论治,或从肝脾肾同调论治；又有从郁热、从气阴两虚论治；或从毒、从痰瘀、从瘀病理产物论治 (2)膏浊理论提出于《黄帝内经》,发挥于在明清时代。后世与代谢相关的“膏”“浊”的定义基本与《黄帝内经》中论述一致。膏多指膏粱厚味,浊多指脾胃升降失常所致的浊气,二者既是病因、病理产物,又可以用来阐释病机。 (3)膏浊与消渴的关系密切。如程鹏程提出“膏粱之疾,消瘅痿厥”。叶天士提出“膏粱之人…火在上者,善渴,火在中者善饥。火在下者善渴,多饮而数溲” (4)提出了膏浊的病因、主症和病机。张景岳提出发病人群为“肥贵人”。丹波元坚指出膏粱之人病因为“起居闲逸,奉养过度,酒食伤所致”,表现为“中脘留饮胀闷、腹胀满”。王大德提出病因为“多食浓浓气味,燔炙煎炒之物,或美酝香醪乘兴酣饮”。临床表现为“逐至咽干舌燥,吐痰吐血,喘息膈痛,不得安眠”。薛己、赵献可均提出了膏粱之人的积热病机。汪绮石、喻昌提出痰火病机。李用粹提出湿痰滞于脾经,或湿热上攻的病机。张洁、喻昌等均提出浊气当降不降,或郁结影响脾胃运化气机的功能,多与湿、痰并行,形成痰浊、湿浊等,治疗当“泻以开其壅”。唐容川则提出浊入脉道,影响气血.运行。
(5)提出了膏浊基本治法。如赵献可提出甘寒之剂治疗“膏”。顾锡提出从脾胃升降治疗“浊”。沈源提出用三化汤、调胃承气汤泻实以治膏粱之疾。李用粹提出浊气挟痰,不能运化为患,治疗当舒郁化痰降火等。
2.清热降浊法真实世界的门诊病例观察研究结果显示： (1)清热降浊法能有效降低2型糖尿病患者血糖、血脂、体重及主症。干预3个月、6个月后,清热降浊法能有效降低2型糖尿病人群糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖；能降低2型糖尿病合并高脂血症患者的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白；能降低肥胖和超重患者的体质指数,具有减轻体重的作用。因此初步研究显示,清热降浊法具有降糖、减肥、调脂的作用,为肥糖脂同调的有效治疗法则。同时,清热降浊法能有效缓解乏力、便秘、失眠、便粘臭、心烦易怒、多汗等2型糖尿病肠道湿热证和胃肠实热证的主症。
(2)清热降浊法以黄连、知母、生姜/干姜、生大黄/酒大黄、红曲、西洋参、黄芩、天花粉、半夏等为主要药物。
黄连清胃热、肠热,为苦寒之最,用药频次最高；清热同时根据热伤气阴的情况,益气养阴选用西洋参、天花粉、葛根等；又以大黄清热通腑泻浊；以生姜/干姜反佐以减苦寒药伤胃的弊端；
针对舌苔厚腻腐选用半夏、瓜蒌仁化浊；用天麻、夏枯草、钩藤、白芍、葛根清肝热祛风；用红曲、丹参、荷叶、晚蚕砂化浊降脂；用茵陈、五味子、生山楂、红花、赤芍、三七消清热泻浊、活血消癥；用丹参、三七、赤芍活血以通脉以预防糖尿病血管并发症“糖络”并治。
(3)黄连为清热降浊法治疗2型糖尿病的核心药物,使用率为87.02%；知母使用率为71.68%,为苦寒清热药。酒大黄和生大黄共使用频率为45.87%,为通腑泻浊药。干姜和生姜共使用频率为74.78%,与苦寒药同用以减轻苦寒伤胃的副作用,又为辛开苦降的常用药对。平均剂量黄连为19克,知母32克,黄芩27克,天花粉41克,提示在降糖运用中苦寒药用量宜偏大。而生大黄平均用量为6克,酒大黄平均用量为8克,提示通腑药物用量宜小。生姜平均剂量为19克,与黄连用量比为1：1；干姜用量为9克,与黄连剂量为1：2,在该比例的使用下,仝小林教授门诊用大剂量黄连起到降糖疗效但胃肠道副作用较小,提示黄连与姜比例很重要。
(4)黄连剂量与多种因素相关。清热降浊法以大黄黄连泻心汤为基础法,以黄连为君药,仝小林教授临床运用黄连剂量范围较广,从1克至45克,影响黄连临床使用剂量因素较多,本研究从真实世界的病案分析,提示黄连临床剂量可能与患者年龄、糖尿病病程、BMI、空腹血糖值、糖化血红蛋白值、西药使用情况、治疗目的等有关。期待进一步扩大观察样本量,进行相关性分析探讨影响黄连临床使用剂量的因素,为黄连在2型糖尿病的治疗提供用量参考。
3.降糖调脂方治疗肥胖2型糖尿病合并高血脂(胃肠实热证)人群临床研究结果显示： 降糖调脂方以大黄黄连泻心汤为基础方,以清热降浊为基本治法,针对肥胖2型糖尿病合并高脂血症(胃肠实热证)人群设立。从本研究中心的病例分析,降糖调脂方具有降低糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖、腰围的作用,但对甘油三酯的作用较弱。降糖调脂方12周降低糖化血红蛋白0.39%,继续使用有维持血糖的作用,中药治疗方案24周降低糖化血红蛋白0.46%。在使用降糖调脂方治疗无效或者效果较弱的人群,服用降糖调脂方加味方降糖效力增加无统计学意义。本研究证实了降糖调脂方的降糖、减肥的疗效,而降低甘油三酯效应较弱,可能与本研究仅为整体研究(总病例数450例)的一个分中心病例有关。
研究结论： 1.膏浊病理论始于《黄帝内经》、发挥于明清时期,与消渴病关系密切,古代提出了其病因、病机和治法。 2.清热降浊法是治疗2型糖尿病的基本治法,能有效降低2型糖尿病人群糖化血红蛋白、空腹血糖、体重指数、甘油三酯、总胆固醇等指标,改善主症。 3.黄连是清热降浊法的核心药物,其用量与患者年龄、糖尿病病程、合并用降糖药物情况、治疗目的、糖化血红蛋白、体质指数等相关。干姜、生姜与黄连的配比可能是减轻其不良反应的关键因素。 4.以清热降浊法设立的降糖调脂方能综合治疗肥胖2型糖尿病合并高血脂(胃肠实热证)人群的肥胖、高血糖,但其降低甘油三酯效应较弱。...