麻黄碱与去氧肾上腺素对全身麻醉脑肿瘤患者脑血流和耗氧量的影响
脑肿瘤患者经常出现颅内压升高（ICP）和自身调节功能受损，这些因素可能导致脑缺血。因此，在神经外科手术中，麻醉医生的任务之一就是保持足够的脑灌注压，以确保足够的脑血流量满足代谢需求。全麻过程中，血管活性药物对于脑肿瘤患者的脑血流量和耗氧量具有怎样的影响呢？Koch KU等研究目前临床中最为常用的血管活性药物麻黄碱与去氧肾上腺素对全身麻醉脑肿瘤患者脑血流和耗氧量的影响，结果发表于近期Anesthesiology杂志上。
背景
全麻诱导过程中常出现平均动脉压（MAP）和脑灌注压的降低，这与心输出量（CO）和全身血管阻力（SVR）的降低有关。去氧肾上腺素和麻黄碱常在神经外科手术过程中用于纠正与麻醉有关的低血压。近红外光谱研究表明，尽管MAP显著增加，但与麻黄碱相比，去氧肾上腺素降低了局部脑血氧饱和度。目前尚不清楚脑氧合的这些变化是否反映了脑氧代谢率、脑血流量或两者的显著区域性变化。血管血管活性药增加了血管阻力和脑灌注压，在改善供血的同时，尽管达到了脑灌注压的目标，但可能通过干扰毛细血管流动模式进而损害血液中氧的摄取。脑微循环是氧交换的主要部位，有效的毛细血管表面积取决于毛细血管流动的均匀性。因此，尽管血管活性药主要通过α-肾上腺素能受体调节血管平滑肌细胞张力，但这些受体也在下游收缩性周细胞上表达。因此，血管活性药对脑氧合的影响可能并不仅仅源于其对脑血流量的影响。脑肿瘤患者的颅内压升高和局部水肿可能压迫单个毛细血管，导致含氧血通过毛细血管床分流，从而减少组织氧合。因此，在神经外科手术中，血管血管活性药是在受影响的脑组织易受低氧损伤的情况下使用的。
方法
该研究是前瞻性、单中心、平行、双盲、随机对照研究，24名麻醉状态的脑肿瘤患者随机接受麻黄碱或去氧肾上腺素治疗。在血管活性药输注前和输注过程中，对瘤周和对侧正常脑半球的脑血流量和脑氧代谢率进行正电子发射断层扫描。主要观察指标是组间脑氧代谢率的差异。次要观察指标包括脑血流量、氧摄取率和局部脑氧饱和度的变化。纳入标准：所有行择期开颅手术的18 -75岁的患者，幕上肿瘤最小尺寸为3cm (磁共振成像测量的任意平面的最大直径)。排除标准：对其中一种研究药物过敏史，ASA评分IV–VI级，妊娠期或母乳喂养期，肾衰竭或者无法给出书面知情同意的患者。患者以1：1随机分配接受麻黄碱或去氧肾上腺素的输注。麻黄碱和去氧肾上腺素的输注剂量是根据先前研究和临床推荐中使用的剂量和输注方案选择的。使用分配的块随机数生成处理分配序列，并用顺序编号的密封信封将其隐藏。分配和隐藏由第三方同事执行。主治医师，护士和患者都对研究组分配不知情。脑氧代谢率被定义为主要结果变量。
麻醉、监护和ICP测量 手术当天，采用异丙酚和瑞芬太尼诱导麻醉。使用小剂量的司可林方便插管。术中持续输注丙泊酚瑞芬太尼维持麻醉。连续监测脑电双频谱指数(BIS)，使BIS值维持在40 ~ 60之间。采用50%氧气控制通气并进行调整，使预处理前动脉PaCO2在35 ~ 45 mmHg之间，动脉氧分压(PaO2)大于100 mmHg。在获得正常气后，在整个正电子发射断层显像检查期间保持呼吸机设置。在正电子发射断层显像检查期间使患者保持温暖，监测氧饱和度和心率，监测患者动脉血压和动脉血气。用近红外光谱监测脑氧饱和度，并在正电子发射断层扫描检查期间连续记录。近红外光谱传感器被放置在肿瘤对侧半球的前额。在去除骨瓣后和打开硬脑膜之前测量硬膜下ICP。
在接受研究药物治疗之前，对麻醉患者进行了正电子发射断层扫描检查，包括脑血流量和脑氧代谢率测量（图1）。预处理MAP定义为在初始正电子发射断层扫描透射扫描序列时测量的第一个MAP。研究药物最初以30ml/hr注入专用静脉管路，然后滴定使MAP增加到至少60mmhg或相对于预处理MAP增加20%。当升压治疗使MAP升高至所需平台并保持5min稳定值时，重复进行正电子发射断层扫描测量。仔细滴定研究药物的输注量以避免高血压。研究开始前的低血压发作采用暂时减少麻醉药剂量和/或增加0.9%生理盐水和给予阿托品治疗。在每次正电子发射断层扫描开始时，从动脉导管中抽取用于PaO2和二氧化碳的气体分析的血样。在进行正电子发射断层扫描检查后，将不断输注研究药物的麻醉患者转移到神经外科室，在那里开始手术并测量ICP和脑灌注压。
观察指标 主要观察指标是两组间瘤周和对侧正常脑半球的脑氧代谢率的差异。次要观察指标包括脑血流量、氧摄取率和局部脑氧饱和度的变化。
Fig1 左半球肿瘤患者的磁共振和正电子发射断层扫描图像。（A）在磁共振图像上勾勒出了对侧脑半球目标区域，肿瘤区域和肿瘤周围区域。（B-D）随后，将正电子发射断层扫描参数图与磁共振图像共同配准。（脑血流量，氧的脑代谢率和氧摄取率的彩色图）对侧脑半球为黑色，肿瘤为橙色，瘤周区域为粉红色。Cerebral blood flow 1, cerebral metabolic rate of oxygen 1 and oxygen extraction fraction 1 表示预处理条件; cerebral blood flow 2, cerebral metabolic rate of oxygen 2 and oxygen extraction fraction 2 表示后处理条件;
结果
在2016年11月1日至2017年11月29日之间，共有24例患者入组。在研究中未观察到不良事件，也没有因输注血管活性药而导致高血压的情况。
生理和麻醉变量的比较 预处理PaCO2 (P = 0.145)，PaO2（P = 0.759），MAP（P = 0.236），心率（P = 0.572），局部脑血氧饱和度（P = 0.139）或BIS（P = 0.777）之间没有显著的组间差异。与去氧肾上腺素相比，麻黄碱与PaCO2的显著增加有关(difference [95% CI],2.5 [1.2–3.9] mmHg [P = 0.001])。去氧肾上腺素组PaO2的差异较高(difference [95% CI],−24.3[−38.6 to −10.1] mmHg [P = 0.002])。在两组中都观察到MAP的增加(P = 0.360)。此外，去氧肾上腺素组的心率下降，而麻黄碱组的心率增加( [95% CI], 19 [13–25] 次/分[P < 0.0001])。
麻醉深度与脑氧合 麻黄碱引起脑氧饱和度较去氧肾上腺素显著升高([95% CI], 4 [1–8] % [P = 0.024])。两组的异丙酚和瑞芬太尼用量相似(分别为P = 0.227 and P = 0.904)。但是，与去氧肾上腺素治疗相比，麻黄素治疗期间BIS有更大的增加([95% CI], 5 [1–9] % [P = 0.018])。两组患者硬膜下颅内压和脑灌注压比较差异无统计学意义。
瘤周区域 预处理的脑氧代谢率(P = 0.808)，脑血流量(P = 0.266)或氧摄取分数（P = 0.326）之间没有组间差异。治疗后的脑氧代谢率无组间差异（P = 0.839）。两组脑血流量都有相似的小幅增加，并且两组之间的差异无统计学意义[95% CI], (3.4 [−0.7 to 7.6] ml · 100g−1 · min−1 [P = 0.101])。两组的氧气提取率在治疗前和治疗后的下降幅度相似(P = 0.934)。
对侧脑半球 预处理的脑氧代谢率(P = 0.2)，脑血流量(P = 0.379)或氧摄取分数(P = 0.177)之间没有组间差异。去氧肾上腺素治疗时脑氧代谢率降低，麻黄素治疗时脑氧代谢率升高，但组间差异无统计学意义([95% CI], 8.2 [−2.0 to 18.5] μmol · 100g−1 · min−1 [P = 0.118]; fig. 4)。与去氧肾上腺素输注过程中观察到的脑血流量相比，麻黄碱输注期间脑血流量增加([95% CI], 3.9 [0.7–7.0] ml · 100g−1 · min−1 [P = 0.019])。两组的氧摄取分数均降低相同程度，组间无差异(P = 0.989)。
（A）脑血流量，（B）脑氧代谢率，（C）氧摄取分数，（D）双光谱指数（BIS），（E）脑血氧饱和度，（F）动脉氧分压和（G）动脉二氧化碳分压 ，在血管活性药治疗前（pre）和治疗后（post）进行测定。每个线图均由来自12位患者的测量值组成（以灰色显示）。每个参数的平均值：去氧肾上腺素显示为蓝色，麻黄碱显示为红色。（*）表示两组之间的统计显着性差异
讨论
这项研究表明，在接受麻黄碱和去氧肾上腺素治疗的患者中，在目标区域肿瘤周围和对侧脑组织中脑氧代谢率的变化没有差异。与去氧肾上腺素相比，麻黄碱在对侧脑半球和局部脑血氧饱和度,二氧化碳分压和BIS上有着显着的增加。
研究中，去氧肾上腺素治疗后局部脑氧饱和度和脑氧代谢率不变，麻黄碱治疗后局部脑氧饱和度升高有统计学意义。在去氧肾上腺素治疗后，局部脑氧饱和度没有降低，这可能是由于持续输注去氧肾上腺素所致，这与以往的研究不同，在以往的研究中，去氧肾上腺素是一次性给药。麻黄碱治疗后局部脑氧饱和度与脑氧代谢率之间无统计学显著相关性，说明局部脑氧饱和度的变化可能不能充分反映脑氧代谢率的变化。此外，去氧肾上腺素的临床相关剂量方案与脑部氧代谢速率的降低无关，这进一步表明该药物可安全用于神经外科手术。
该研究中，两种血管升压药引起的MAP值均较预处理值增加相似，而其他预处理生理参数具有可比性，提示组间实验条件相当。然而，去氧肾上腺素和麻黄碱在系统生理参数上产生显著差异，这可能解释了观察到的脑血流差异。去氧肾上腺素和麻黄碱都导致MAP增加，而且意料之中的是，由于已知的心脏和全身效应，它们分别引起心率的降低和增加。尽管在整个研究中使用了相同的呼吸机设置，与去氧肾上腺素相比，麻黄碱在统计学上显着增加了二氧化碳分压和BIS。麻黄碱对BIS的作用已有较早的描述，可能是由于脑氧代谢率增加，脑电图活动的增加归因于麻黄碱的中枢刺激作用，心输出量的增加和皮肤电导的改变。因此，当与去氧肾上腺素输注相比时，麻黄碱输注与脑血流量，局部脑血氧饱和度，二氧化碳分压和BIS值的同时增加共同相关。这些差异可能与血管活性药对心输出量的不同作用有关。以往的研究报道，心输出量在麻黄碱治疗期间维持或增加，而在去氧肾上腺素治疗期间减少。因此，用麻黄碱治疗似乎不仅增加了总体和可能的脑部氧代谢，而且还增加了总体和脑部血流量，共同导致二氧化碳的产生增加。但是，麻黄碱治疗后脑血流量的增加也可能与二氧化碳分压的增加和脑氧代谢率的变化有关，尽管这些变化并不明显。此外，在脑自动调节受损的情况下，MAP升高也可能与麻黄碱治疗后脑血流量增加有关。
ICP在脑瘤患者中经常升高，可能影响脑灌注压、脑血流量和脑氧代谢率。在本研究中，两组硬膜下ICP均较低，脑灌注压均在可接受范围内，组间无差异。这些发现与进行开颅手术的患者的ICP和脑灌注压相似，但似乎太低而与术中脑肿胀无关。因此，ICP对脑血流和脑氧代谢率测量的影响可能有限，但不能排除其影响。
脑肿瘤患者经常出现颅内压升高（ICP）和自身调节功能受损，这些因素可能导致脑缺血。神经外科术中，麻醉医生的任务之一就是保持足够的脑灌注压，以确保足够的脑血流量满足代谢需求。而脑血流与脑氧代谢率同时受多重因素影响，包括体温、二氧化碳、吸入性或静脉麻醉药物以、血管扩张及血管收缩药物等。其中，在血脑屏障完整的正常情况下，血管活性药被认为引起最小程度的减少(约5%至10%的脑血流量减少)或对正常脑血流量或脑氧代谢率没有影响。这与本研究的发现相反，这与目前研究中的调查的结果研究相反，在这项研究中，去氧肾上腺素和麻黄碱都与目标的瘤周区域和对侧的大脑半球目标部位的脑血流量小幅或更明显的增加有关。有几种情况可以解释这种差异。在正常情况下，完整的血脑屏障可防止外源性去氧肾上腺素和麻黄碱对脑血流量和脑氧代谢速率的影响。然而，脑肿瘤患者的患者通常会增加血脑屏障的通透性，实验研究表明，在血脑屏障破坏的情况下，血管活性药可引起脑血流量和脑氧代谢率的增加。有人认为，当血管活性药直接进入大脑时，刺激β受体是导致脑中氧代谢和脑血流量增加的机制。麻黄碱是联合的α和β受体激动剂，而去氧肾上腺素是选择性的α受体激动剂。这种受体亲和力的差异可以解释麻黄碱治疗与去氧肾上腺素治疗相比，对侧的脑血流量在统计学上有显著增加，而在统计学上两个目标区域的脑氧代谢率在统计学上无显著差异。
本研究中，在麻黄碱和去氧肾上腺素治疗的患者中，目标的肿瘤周围和对侧区域中氧的脑代谢率相似。与去氧肾上腺素治疗相比，麻黄碱治疗与局部脑血氧饱和度，脑血流量，二氧化碳分压和BIS升高有关。数据表明，这种差异可能是由麻黄碱诱导的心输出量刺激引起的，可能证实了先前提出的脑血流动力学与全身血流动力学之间的关系。麻黄碱治疗后局部脑血氧饱和度升高，而脑氧代谢率却没有相应增加，这一发现表明，局部脑血氧饱和度的变化可能无法充分反映脑部氧代谢率的变化。因此，关于基于脑血氧饱和度的脑病理患者使用去氧肾上腺素的担忧可能没有道理。需要进行结果研究以进一步解决这一问题。这项研究有几个局限性。首先，样本量小，这可能导致脑氧代谢率的变化，如果有更多的患者进行研究，将更具有意义。第二，大部分筛查患者未被纳入研究，肿瘤病理分布不均等异质性也可能影响了结果。此外，本研究仅将去氧肾上腺素和麻黄碱作为研究药物，由于其他血管活性药可能对脑血流量和脑氧代谢率有不同的影响，研究结果的概括性有限。
编译：张瑜 述评：罗猛强
原始文献：Wang K , Wu M , Xu J , et al. Effects of dexmedetomidine on perioperative stress, inflammation, and immune function: systematic review and meta-analysis[J]. BJA British Journal of Anaesthesia, 2019, 123(6).