ASCO再爆,晚期胆管癌患者续写基因突变篇章

胆管癌(cholangiocarcinomas,CCA)是一种恶性较高,预后较差的肿瘤,目前治疗以手术为主,针对晚期胆道恶性肿瘤一线治疗方案为顺铂联合吉西他滨,但化疗治疗生存不超过1年。今天ASCO也爆了靶向药物TAS-120,瑞戈非尼,FGFR的靶向药物pemigatinib等以及免疫检查点抑制剂 进口PD1单抗opdivo(O药)和keytruda以及国产PD1单抗SHR-1210和卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)联合化疗治疗胆管癌的临床试验数据,发现针对胆管癌患者进行驱动基因以及免疫标志物的检测有助于CCA的治疗。今天小编就给大家分享今年ASCO爆出的以FMI 全基因组测序(CGP)探索进展期CCA基因组改变(GAs)的研究,希望对临床治疗带来一定的指导。

晚期胆管癌:42.9%的患者可靶向治疗,1%的患者可免疫治疗

之前的临床研究已经报道过胆管癌患者出现IDH1,IDH2,FGFR2和BRAF在内的多种基因的改变,但是没有针对该适应症的靶向治疗被批准。Pemigatinib是选择性FGFR1-3抑制剂,已经被FDA批准为孤儿药肿瘤类型,亦可以治疗FGFR2重排的胆管癌患者。摘要号4080,报道了对来自1104例晚期CCA患者的肿瘤样本通过使用FoundationOne进行全基因组测序CGP,用于鉴定315个基因癌基因的突变,重排和扩增。

结果:

1.晚期CCA中最常见突变基因是TP53(38.1%),CDKN2A / B(28.8%),KRAS(21.9%),ARID1A(15.7%),SMAD4(11.3%),BAP1(10.6%),IDH1( 10.5%),PBRM1(10.0%),FGFR2(9.4%),ERBB2(7.6%),PIK3CA(7.0%),MDM2 / FRS2(5.8%)和BRAF(4.7%)。

2. 91例(8.2%)患者患有FGFR2重排,涉及44个独特的伴侣基因,其中37例患者(84.1%)仅观察到FGFR2重排一次。最常见的FGFR2-BICC1重排,出现在 28例(30.7%)FGFR2重排阳性患者中。在13名(1.2%)患者中发现了FGFR2活化点突变。

3. 1,09例患者可评估高度微卫星不稳定(MSI-H)或突变负荷(TMB),MSI-H仅有10例(0.9%),TMB(≥20mut/Mb)高达13例(1.2%)。 MSI-H或TMB-高表达患者均未发生FGFR2,IDH1或IDH2突变。

结论:该研究证实,高达42.9%的晚期胆管癌患者中含有可靶向的基因组突变,可受益于相应的靶向治疗,进展期CCA中高TMB和MSI-H患者比例并不高,分别只有1%左右,但这类患者却可以获益于免疫检查点抑制剂治疗。

大样本再次验证晚期胆管癌患者,靶向突变基因较多,1%的患者可免疫治疗

该研究纳入了4371例进展期CCA患者,进行CGP检测,检测范围为编码基因组的0.8~1.1Mb,以发现外显子中的GAs,其中还包含多达404个基因的内含子,同时还可检测TMB、微卫星状态(MSI)和基因组杂合性缺失(gLOH,可以用来评估同源重组缺陷HRD)的百分比,摘要号4087。

结果显示:

1.   MSI-H罕见,仅有1%,118例(3.2%)患者的TMB>10 mut/Mb,47例(1.3%)患者的TMB>20mut/Mb 。

2.  11%的病例为gLOH>16%(提示HRD)。HRD途径的GAs最常见于ATM(3.7%)、PTEN(3.2%)、BRCA2(2.24%)、CHEK2(1.65%)和BRCA1(1%)等,且与高的gLOH相关,也可考虑PARP抑制剂。

3.   GAs最常见于TP53(31%)、CDKN2A(29%)、KRAS(20%)和ARID1A(17%),潜在可靶向的GAs包括FGFR2(11%,85%为融合)、BRAF(5%,50%V600E)、ERBB 2(5%,72%AMP)、MET(2%,90%AMP)、EGFR(0.52%)和少见(<0.5%)的RET、ALK、ROS1融合。

4.     FGFR2融合具有排他性,与上述基因改变均不共存,也不与IDH1/2突变共存,但常与BAP1同时发生这一点和上述研究类似。KRAS突变发生率为20%,与IDH1/2改变亦不共存,且与高TMB无因果关联。

3.6%的胆管癌患者有BRAC突变,且MIS-H/TMB高表达,考虑PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂

目前胆道癌的发病率是3%,比以往提高了,特别是对于肝内胆管细胞癌(IHC)。这些肿瘤的预后仍然很差,需要新的治疗策略来提高总体生存率。

胆道癌也会出现BRAC突变,但它们在胆道癌的不同部位的突变频率是未知的。此外,没有关于BRCA突变与免疫原标记物如TMB,MSI或PD-L1表达相关的数据,因此该研究纳入1288例原发性胆道癌患者的肿瘤样品,包括IHC(n = 746),肝外胆管癌(EHC)(n = 189),胆囊(GBC)(n = 353)对这些样本进行基因通过NextGen SEQ检测和PD-L1 IHC(SP142)。基于体细胞非同义错义突变计算TMB,并且通过已知MSI基因座的NGS评估MSI。

结果发现:

1.   在3.6%(N = 46)的样本中检测到BRCA突变(BRCA1 0.6%,BRCA2 3%),不同肿瘤部位没有看到差异。在GBC和IHC中,BRCA2突变(4.0%和2.7%)比BRCA1更频繁(0.3%和0.4,p,0.05),而在EHC中,观察到相似的频率(BRCA1:2.1%; BRCA2:2.6%)。与性别或年龄无显着关联。

2.    BRCA突变胆管癌最常见的突变基因是TP53(55.6%),ARID1A(52.2%)和KRAS(26.1%),KMT2D / C(20%,13%)和CDKN2A(13%)。

3.   BRCA突变的患者有更高的MSI-H(19.5%vs 1.7%,p = 0.001)和更高的TMB不管是MSS型还是MSI-H型(p <0.05)。

4.   当单独研究时,在IHC和EHC中观察到具有升高的TMB的BRCA关联,但在GBC中没有。与PD-L1表达无相关性。 BRCA突变肿瘤中TP53,KMT2D / C,RB1,PTEN,KDM6A突变和FGFR1扩增显着更高(p <0.05)。

结论:BRCA突变发现于胆道肿瘤的一个重要亚组,并与免疫原性肿瘤谱相关。这些数据为PARP抑制剂联合免疫治疗和靶向治疗试验BRCA突变胆管癌MSS患者提供了理论依据。

分割线

上述3个用的都是胆管癌患者进行的全基因组测序CGP,该测序不同于单个基因或几个基因检测的最重要之处是,可以同时发现更多可能对患者有治疗作用的靶点,同时还能评估MSI和TMB状态作为免疫治疗获益的提示指标,此外可用体液标本进行检测,这意味着可连续动态观察肿瘤的基因组改变,这一点特别适合肿瘤基因善变的特征,对与时俱进的发现肿瘤的新发基因改变,从而指导治疗作出适当调整非常有意义。

此外,今年ASCO还报道了针对胆管癌的新药,目前在研的有多中心,开放标签,随机,3期研究PROOF试验,比较Infigratinib vs吉西他滨联合顺铂治疗FGFR2融合的晚期胆管癌患者,以及NUC-1031与顺铂联合一线治疗晚期胆道癌患者。

参考文献:

2019 ASCO abstract

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