多靶药卡博替尼（XL184）在肺癌的临床应用汇总
卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，这些酪氨酸激酶受体参与了肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等，与众多实体肿瘤的形成密切相关。因而卡博替尼在泛癌种如甲状腺癌、肾癌、肝癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等肿瘤治疗中都有一定的临床效果。今日小编以案例结合临床试验的形式为大家汇总展示一下卡博替尼在肺癌庞大的应用前景。
1.卡博替尼用于治疗RET融合的非小细胞肺癌。（参考文献1、2）RET基因的融合是NSCLC中常见的驱动基因之一，目前在NCCN指南中针对RET融合的肺癌患者推荐使用卡博替尼，基于一项II期临床试验。在该研究中，采用卡博替尼治疗RET融合的肺癌患者，有效率ORR 38%，PFS达到7个月。临床实践中成功的案例也很多。下图中展示了3位RET融合的肺癌患者使用卡博替尼治疗的疗效展示。A1为41岁男性，检测发现TRIM33-RET基因融合，卡博替尼治疗4周后左肺叶肿瘤明显缩小（A2）B1为75岁女性，检测发现KIF5B–RET基因融合。卡博替尼治疗4周后右肺双病灶明显缩小（B2）C1为68岁女性，检测发现KIF5B–RET融合，卡博替尼治疗4周后病灶稳定。
2.卡博替尼治疗MET突变使用克唑替尼耐药后的肺癌患者。（参考文献3、4）MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。下图展示的是一例65岁男性，肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展，且肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。颅内病灶
颅外病灶
3.卡博替尼治疗ROS1融合使用克唑替尼耐药后的肺癌患者。（参考文献5）ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。下图展示的是一位56岁非肺腺癌女性，基因检测发现CD74-ROS1，在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测，结果发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小（见右列图）
4.卡博替尼与TKI联合治疗EGFR-TKI耐药后的肺癌患者。（参考文献6、7）EGFR是肺癌的主要治疗靶点，在T790M及9291还未成形时，卡博替尼就因其多靶点的效用被研究者计划用于TKI耐药的患者，也因此发表了部分研究成果。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。outcomeORR（有效率）CRPRSD3（8%）03（8%）22（59%）DCR（疾病控制率）PR+SD26（67.6%), 其中22例患者肿瘤缩小30%AE最常见不良反应：腹泻、疲乏。≥3级的不良反应主要是腹泻，发生率30%。而时至今日，在精准治疗突飞猛进的时代，EGFR-TKI耐药的内部原因被进一步识别区分。如T790M、MET扩增、HER2突变等继发原因被发现，在处理耐药时也更多的对症精准下药。而卡博替尼也主要用于与9291联合处理MET扩增导致的耐药患者，这方面我们曾经报道过吴一龙团队的治疗案例，可以点击链接阅读（吴一龙团队：184联合9291二次挽救TKI耐药MET继发突变肺癌患者）。当然民间仍然存在很多盲试184联合方案的路数。5.卡博替尼单药或联合治疗EGFR野生型非鳞肺癌患者（参考文献8、9）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，对没有EGFR、ALK 和 ROS1 等基因突变的患者基本没有可用的靶向药物。 而在2015年ASCO大会则报道了一项卡博替尼联合TKI在这类人群的探讨试验----E1512试验。该试验将1、2线化疗失败而且无EGFR突变的晚期非鳞NSCLC 患者，分为（1）厄洛替尼组（2）卡博替尼组（3）厄洛替尼+ 卡博替尼组，3个队列。结果发现对于EGFR野生型经治疗的肺癌患者：单药卡博替尼vs 卡博替尼联用（厄洛替尼）特罗凯中位无进展生存期PFS为4.3个月vs 4.7个月，总生存期OS为9.2个月vs 13.3个月。用于TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%。患者52岁男性。3 年前确诊为左下中央型肺腺癌，纵隔及左侧肺门淋巴结转移，全身多发骨转移。基因检测无 EGFR 和 ALK突变。给予AC方案 4 周期获PR，培美曲塞单药维持 6 周期后疾病进展，再次穿刺病理：考虑 ① 低分化腺癌，② 黏液表皮样癌。PD-L1阴性。二代测序：未检测到 EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、ERBB2、RET 基因突变。二线化疗：“吉西他滨 + 多西他赛” 2 周期，疾病进展。于2016 年 3 月开始口服“卡博替尼” 1 月余，没有明显不适，也没有肿瘤相关症状。之后在“卡博替尼”基础上联合“厄洛替尼”口服，2016 年 6 月 1 日复查 CT 示病灶较前明显缩小。如下图所示。
6.卡博治疗对骨转移控制效果好！（参考文献10、11）骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上，肺癌的数据报导不一，有的高达85%。而卡博替尼似乎对骨转移疗效甚佳。在一项II期篮氏研究中，采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。结果显示，184对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在骨转移中，如果使用唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。下图为2位骨转移的mCRPC患者，在疾病进展的情况下，每天接受40mg的卡博替尼治疗，6周后，骨扫描显示骨转移情况明显好转。分别达到CR和PR。
7.卡博替尼与PD1联合用于晚期实体瘤的治疗。（参考文献12）目前PD1免疫治疗是肺癌领域最重要的进展，对于晚期肿瘤的治疗意义重大，为了提高整体疗效，PD1与卡博替尼的联合也被设计出临床试验进行探索，初期的结果不错。有效率达到33%，疾病控制率达到71%。期待更大范围的临床试验结果。
基于以上小编对卡博替尼的汇总陈述，希望医生及患者朋友能充分认识多靶药卡博替尼在肺癌临床的应用之法。最终助益肺癌患者延长生存。当然，卡博替尼这么好的药不仅在肺癌应用，在甲状腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌中都有临床适应症。相关患者可自行学习搜索。
参考来源：1.Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients withadvanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label,single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p.1653-1660.2. Response to Cabozantinib in Patientswith RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas3. Heist RS, Sequist LV, Borger D, et al. Acquiredresistance to crizotinib in NSCLC with MET exon 14 skipping. J Thorac Oncol.2016;11:1242–1245.4. Activity of Cabozantinib in MET Exon 14–PositiveNSCLC with Brain Metastases。5. A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front MutationResponsive to Cabozantinib Therapy in a Patient with ROS1-Rearranged Lung Cancer6. Phase II trial of XL184 (cabozantinib) pluserlotinib in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer withprogressive disease on epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor therapy: a California Cancer Consortium phase II trial (NCI 9303). JClin Oncol. 2014;32:5s7. Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertiniband cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinomapatient with multiple MET secondary-site mutations after resistance tocrizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.8.Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatmentof patients with EGFRwild-type advanced non-small-cell lungcancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre,phase 2 trial.9.https://mp.weixin.qq.com/s/AESq06RNp3k59juilJtW_A10.Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).11.A Dose-Ranging Study of Cabozantinib in Men with Castration-ResistantProstate Cancer and Bone Metastases.12. Aphase I study of cabozantinib plus nivolumab (CaboNivo) in patients (pts)refractory metastatic urothelial carcinoma (mUC) and other genitourinary (GU)tumors.