可治性罕见病—Prader-Willi综合征PWS

一、疾病概述

Prader-Willi综合征(PWS)是一种罕见的遗传性疾病，又称肌张力低下一智能障碍一性腺发育滞后一肥胖综合征，由Prader等^[1]于1956年首次报道。国外报道PWS发病率约为1/10 000～1/30 000^[2]，我国目前尚缺乏流行病学资料。PWS是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病^[3]，为父源染色体15q11.2～ql3区域印记基因功能缺陷所致，其主要遗传类型包括：父源染色体15q11. 2～q13片段缺失(占65%～75g)、母源同源二倍体（占20%～30%）、印记中心微缺失及突 变（占1%～3%）^[2]。

二、临床特征

PWS 临床表现复杂多样，主要临床特点包括婴儿期肌张力低下、吸吮能力差、喂养困难、无生长加速、性腺发育不良，儿童期逐渐出现运动及认知发育落后、贪食引起肥胖、葡萄糖耐量异常及2型糖尿病、生长激素缺乏及成年身高受损、青春期发育延迟、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能低下等^[4]。中国 PWS患者与国际上普遍描述的以西方人群为主体的临床表现不尽相同(详见表1^[5])，中国PWS患儿在胎儿期活动减步，新生儿期均存在肌张力低下，婴儿期喂养困难，但只有12. 9%的患者身材矮小， 54. 8%具有典型面容，35.5%表现出自我皮肤损伤^[6]。

三、诊断

1．临床评分诊断

目前’国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Holm等^[7]于1993年捉出、Cassidy等于2012年修正后的标准：年龄<3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断

2．分子遗传诊断

PWS确诊需依据分子遗传诊断，诊断方法包括染色体核型分析技术、荧光原位杂交(FISH)、微卫星连锁分析(short tandem repeat，STR)和甲基化分析等^[9]。

四、鉴别诊断

不同年龄段的PWS表现不一，需要按照就诊年龄进行相应鉴别^[5]：

1．婴儿期出现肌张力低下的鉴别诊断

①新生儿败血症、中枢神经系统继发性异常如缺血缺氧性脑病。②各类神经肌肉疾病，如先天性强直性肌营养不良1型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症2型等。③其他遗传综合征如Angleman综合征、脆性x染色体综合征等。

2．儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断

①心理性疾病等所致继发性肥胖。②伴有类似症状的遗传综合征如Rett综合征、Albright遗传性骨病、Cohen综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征、Urban-Roger综合征、Camera综合征、Vasquez综合征等。③染色体缺失或重复类疾病如lp36、2q37.3、6q16.2、lOq26、3p25.3 - 26.2等。

五、治疗

PWS患儿需根据不同表型特征及内分泌代谢紊乱情况进行有针对性的综合治疗^[2,5,5,8]，需耍内分泌遗传代谢、康复理疗、心理疏导、营养管理、外科等多学科共同参与：

(1)饮食行为与营养管理：贪食可引起肥胖、葡糖糖耐量异常及2型糖尿病等严重并发症，早期饮食干预及长期营养监测有助于改善患儿生活质量、预防严重并发症和延长寿命。饮食行为主要通过严格管理食物及控制饮食规律实现，目前尚无一种药物可以有效控制食欲。胃减容手术能否用于PWS尚存争议，考虑到手术并发症发生率较高及手术后疗效的不确定性，不推荐该手术为常规治疗。

(2)生长激素(GH)治疗：PWS患儿早期使用重组GH治疗，不仅有助于改善身高，还可以降低体脂率、提高肌肉质量、调整血脂水平，以及获得更好的运动强度和功能。建议在不存在GH使用禁忌证的情况下，宜早于2岁开始GH治疗，推荐起始剂量为0.5 mg/(m2．d)，每3～6个月根据胰岛素样生长因子一1（IGF -1）水平（在同年龄同性别参考值的+1～+2标准差范围内）调整剂量，逐渐增加至1.0 mg/(m2．d)，每日总剂量不超过2.7 mg。GH治疗可一直持续至成年期，推荐成年期的GH用量为0. 1～0.2 mg/d，监测IGF -1水平维持在成年期同性别参考值的0～+2标准差范围内。

(3)性腺友育：①隐睾：男性PWS患儿隐睾发生率近100%，对于远端型隐睾可先使用人绒毛膜 促性腺激素(HCG)治疗，推荐剂量12月龄内HCG每次250 IU，1岁以上HCG每次500 IU，每周肌注2次，共6周，疗效不佳时应尽快考虑手术治疗。合适的手术时机为2岁以内，近端型隐睾则推荐尽早手术治疗为宜。②青春期性激素替代治疗：性激素替代治疗可诱导、促进或维持青春发育，还对骨骼正常发育、肌肉量的增加有积极意义，但男性患儿雄激素替代可能产生行为问题，女性患儿雌激素替代治疗可能产生月经相关卫生问题，因此目前该治疗尚存在较大争议，确定实施治疗前需与监护人充分讨论利弊。③性早熟：PWS患儿中约1526～30%可能出现肾上腺功能早现，约4%可能出现真性性早熟。此类患儿青春发育并非持续性，随时可能自发停滞，故不推荐使用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa)进行治疗。④生育：目前暂无PWS男性患者生育的报道，有报道4例PWS女性患者成功生育，其中2例生育Angleman综合征患儿，2例生育正常儿童。建议PWS女性有性行为者实施避孕措施，有生育需求者应其进行遗传咨询。

(4)甲状腺功能减退：PWS患儿20%～30%存在甲状腺功能减退，建议出生后前3个月应完成甲状腺功能检查，此后每年进行监测。出现甲状腺功能减退时，可使用左旋甲状腺素钠进行治疗，推荐剂量为5～6 pg/(kg．d)[<1岁为8µg/(kg．d)]。

(5)肾上腺皮质功能低下：PWS患儿可发生中枢性肾上腺皮质功能低下，目前具体发病率并不明确，治疗暂无统一标准和共识。建议所有PWS患儿在发生应激事件时．都应考虑氢化可的松替代治疗，推荐剂量为30～70 mg/(mz．d)，分3次服用。

(6)睡眠呼吸暂停：对存在阻塞性睡眠呼吸暂停患儿，可建议五官科就诊，必要时可行增殖腺扁桃体切除术，术后仍存在呼吸暂停者可能需要配合持续正压通气(CPAP)进行治疗。

六、典型病例

患儿，女，10岁8月龄'来自贵州铜仁，因“精神运动发育落后10年余”来本院就诊。患儿出生后不会吸允、肌张力低，4岁前喂养困难、嗜睡、少动、不哭，4岁后突然食欲好，食量大，体重增长加速，体态渐肥胖。3～4岁能独坐，5岁6个月能独走，上楼需手扶。4～5岁能有意识叫爸爸妈妈，现能用词语、短句完成基本沟通。现就读小学2年级，行为幼稚，智力差，数数能从o～8。不喜与其他小朋友玩，易疲劳、不愿活动，夜间睡眠会打鼾。患儿系G1P1，足月顺产，出生无窒息、抢救史。家族其他 成员无类似疾病史。体检：身高116 cm，体重34 kg，头围 48.1 cm，BP 107/64 mmHg。神清，查体合作，心肺听诊无殊，

腹软，肝脾肋下朱及。颈软，病理反射阴性，双膝反射对称。向心性肥胖，特殊面容（长脸、窄面、杏仁眼、小嘴），小手、小足，手背肿胀，手指呈锥形、尺侧缘弧度消失，喜抓挠皮肤，四肢可见较多抓痕，无脊柱侧弯或后弯，双乳未及乳核，外阴色素沉着，无阴毛、腋毛生长。

实验室检查：①性腺：性激素激发试验：基础值(E2 2 pg/mL，T O．16 ng/mL，LH 0.42 mIU/mL，FSH 3.52 mIU/mL)，峰值(LH o．25 mIU/mL，FSH 5.56 mIU/mL)；B超检奁：双侧乳头下方未见明显腺体样结构；子宫体颈大小29 mm×6 mm×10 mm，子宫内膜线不明显，未见明显异常回声；双侧卵巢显示不满意。‚甲状腺：TSH 3.1uIU/ml，FT4 18.49pmol/L;F;B超检查：甲状腺回声欠均匀，血流少。③肾上腺：COR 9.5 tig/dL，ACTH 17 pg/mL。④糖代谢：OGTT( -)，HbAlc 5.1%。⑤生长因子：IGF - 1<25 ng/mL。⑥骨龄片：约7岁。⑦腹部B超检查：脂肪肝，胆石症。⑧肝肾功能、电解质：基本正常。⑨对患儿DNA样本的15qll. 2～q13染色体致病区域进行拷贝数变异及甲基化状态的检测：提示染色体15qll. 2～q13区域存在父源性缺失。

根据典型的临床表现和基因检测结果，确诊该患儿为Prader- Willi综合往。患儿现四肢肌力、肌张力正常，排除脊肌萎缩症、先天性肌营养不良等神经肌肉疾病。患儿无视网膜变性、多指／趾畸形、肾脏异常等，结合基因检测结果，排除Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征及其他染色体缺失或重复类疾病。

治疗及其转归：患儿诊断为PWS的时间较晚，肥胖严重，有阻塞性睡眠呼吸暂停，暂不适用生长激素治疗。出院后积极控制饮食，减轻体重，定期随访。目前体重有所下降，阻塞性睡眠呼吸暂停有所好转。准备生长激素治疗，必要时性激素替代。