国产pd1百泽安——这个PD-1大有不同!
恶性肿瘤这个“硬骨头”，现代医学已经“啃”了上百年。在手术、放疗、化疗之后，免疫疗法正掀起肿瘤治疗的革命，引领肿瘤治疗的变革。PD-1抑制剂通过阻断T细胞表达的PD-1和肿瘤细胞表达的PD-L1二者的结合，使肿瘤细胞这个“逃兵”受到免疫系统的“制裁”，从而发挥抗肿瘤作用。2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的PD-1抑制剂百泽安（通用名：替雷利珠单抗注射液），使中国的抗肿瘤事业又登上了一层楼。目前，国内已上市6款PD-1抑制剂，包括2款进口药物和4款国产药物。这么多PD-1抑制剂中，百泽安又有哪些优势是其他同类药物望尘莫及的呢？小编来带您数一数。
赢在起跑线
分子结构的优化，以及所带来的潜在疗效获益，是百泽安这个中国本土创新药物区别于其他药物最重要的一点之一。
优势1：Fab段更大程度持久阻断
百泽安与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等同类PD-1抑制剂相比，Fab段与PD-1的结合面与PD-1/L1的结合面大量重合，可更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合。
图1 不同药物Fab段与PD-1结合面的重叠情况
其次，百泽安Fab段与PD-1的亲和力显著高于同类抗体。相较于帕博利珠单抗与纳武利尤单抗，百泽安对PD-1的亲和力提高了约40-50倍，并且解离速率更慢，放缓了约50-100倍。因此，发挥了更为持久的阻断作用。
图2 不同PD-1抑制剂的亲和力及解离速率情况对比
优势2：Fc段独特改造
百泽安优势之一，便是在Fc段的独特改造。与其他PD-1抗体相比，百泽安是目前唯一经过Fc段改造的PD-1抗体，去除了自身与巨噬细胞表面FcγR受体结合的能力，避免了巨噬细胞对T细胞的攻击，减少T细胞消耗，使其发挥更好的效果。
图3 百泽安Fc段情况
百泽安的终末半衰期约为26天， 与其他同类药物相比，半衰期最长。研究表明，抗体的半衰期越长，其抗肿瘤活性越强。
图4 不同PD-1抑制剂的半衰期（天）对比
优势3：抗肿瘤活性强
最后，百泽安具有更强的抗肿瘤活性优势，体现在百泽安的IC50（半数抑制浓度）和EC50（半数效应浓度）均达到了同类药物的最低范围。IC50和EC50值越低，代表抗肿瘤活性越好。对比同类药物，百泽安显示出更强的促进干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2）分泌的作用，提示进一步增强T细胞的抑瘤效果。
图5 不同PD-1抑制剂的IC50、EC50情况对比
疗效不凡，未来可期
目前百泽安已获批两种适应证，分别是用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）和用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。此外，NMPA已受理百泽安多种适应证的上市申请，如晚期鳞状非小细胞肺癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌、肝癌、胃癌。同时，百泽安正开展涵盖多个瘤种的16项潜在注册性试验，可谓是获益不断、未来可期。下面让我们从临床研究的视角，一起看看百泽安与其他PD-1抑制剂相比，优势都体现在哪里。
l 百泽安治疗霍奇金淋巴瘤完全缓解率高达62.9%。
RATIONALE 203研究是一项评价百泽安单药治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中国患者的Ⅱ期研究，研究主要终点为独立审查委员会根据Lugano 2014分类评估的总缓解率（ORR）。中位随访9.8个月，结果显示，百泽安的ORR达87.1%，完全缓解（CR）率更是高达62.9%。如下图所示，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗的CR率分别为21%、27.6%、28.0%、34%，由此可见，与其他PD-1抑制剂相比（非头对头比较），百泽安的CR率可谓一骑绝尘、遥遥领先，获益尤为显著。
图6 PD-1抑制剂治疗r/r CHL数据
l 百泽安是中国首个获批尿路上皮癌适应证的PD-1抑制剂。
自2016年来，美国FDA已批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗尿路上皮癌，但国内尿路上皮癌的免疫治疗一直处于空白领域。RATIONALE 204研究是一项评价百泽安治疗晚期尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究，结果显示，在可评估的101例患者中，ORR为24.8%，疾病控制率（DCR）为38.6%。依据此研究结果，使百泽安成为中国首个获批尿路上皮癌适应证的PD-1抑制剂，自此，尿路上皮癌在国内开启了免疫之路。
l 百泽安与帕博利珠单抗相比，ORR更高，获益更好。
RATIONALE 307研究旨在评价百泽安联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性，研究纳入了360例中国患者，是中国首个、全球第二个且入组中国患者人数最多的肺鳞癌一线免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究。
2020 ASCO年会公布该研究中位随访8.6个月的中期分析结果，研究显示，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的ORR达74.8%，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的ORR达72.5%，化疗对照组为49.6%。替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组的中位持续缓解时间（mDoR） 8.6个月，替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组的mDoR达8.2个月，化疗对照组为4.2个月。
图7 百泽安治疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌数据
谈到肺鳞癌，不得不提另一个研究——KEYNOTE-407研究。KEYNOTE-407是对比了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗治疗晚期肺鳞癌一线治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的ORR 为62.6%（随访14.3个月，全球组）。与帕博利珠单抗相比，百泽安的ORR更高，获益更好。
除了针对鳞状非小细胞肺癌的RATIONALE 307研究外，百泽安联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌研究——RATIONALE304研究也在今年4月公布达到主要终点无进展生存期（PFS），这意味着百泽安成为国内首个全面取得一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌和一线治疗非鳞状非小细胞肺癌Ⅲ期注册临床研究成功的PD-1抑制剂。
l 百泽安后线治疗晚期肝癌疗效优越。
RATIONALE 001研究是一项百泽安单药治疗晚期实体瘤的IA/IB期全球研究，共纳入50例晚期肝细胞癌患者。其中，肝炎病毒感染患者比例高达92%。结果显示，总体人群DCR达51%，其中二线人群ORR达到18.8%。
l 百泽安多个临床研究布局有望改写胃癌治疗策略。
去年ASCO会议上，评价帕博利珠单抗单药治疗胃癌的KEYNOTE 062研究结果不甚理想，但中国专家领导表示，百泽安治疗胃癌的全球研究设计更为合理，立足中国面向世界。目前，百泽安在胃癌中的临床研究已全面布局，RATIONALE 001、102、205、305研究均开展，有望改写胃癌治疗的策略。
l 百泽安单药后线治疗鼻咽癌获益显著。
RATIONALE 102研究是一项评价百泽安单药后线治疗鼻咽癌的I/II期临床研究。结果显示，ORR为43%，是目前已报道的PD-1抑制剂单药治疗鼻咽癌的最高ORR数据； DCR达86%，中位PFS为10.4个月，整体中位总生存期未达到。
且不论PD-L1表达阴性和阳性的情况下，都可在鼻咽癌中观察到肿瘤缓解。PD-L1+/PD-L1-鼻咽癌患者的ORR和DCR分别为50%和88%， 25%和75%。
小结
细细数来，已有多个临床研究证实了百泽安不凡的疗效。百泽安的研究还不止于此，更多研究正在开展。作为中国创新生物制药企业自主研发的PD-1抑制剂，百泽安向我们展现了它独有的魅力，不仅结构优化、疗效显著，百泽安还以一流的品质研发生产，使患者用上好药、放心药。百泽安的援助政策正在进行，给了患者两种灵活的援助方案，更加实惠利民。如果说免疫治疗掀起了肿瘤治疗的变革，那百泽安则是掀起了一场免疫治疗的变革！