患者双肺磨玻璃样改变，背后的真凶究竟是谁？
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首先我“剧透”一下这则病例的要点：“双肺弥漫性磨玻璃影”（指的是肺内密度轻度增高，但没有掩盖肺血管和支气管的肺部阴影）。面对这样的患者，你能想到哪些疾病可能呢？
话不多说，我们先来看看这个病例。
患者，男，61岁
反复胸闷10月余，外院曾诊断哮喘，平素不规则使用布地奈德福莫特罗，症状有反复，近1月胸闷伴咳嗽加重，遂至当地医院就诊。
查血常规：E（嗜酸性粒细胞） 28%，IgE 569.71 IU/ml；
胸部CT：双肺弥漫性磨玻璃影；
查体：无特殊阳性体征；
既往史：吸烟史40包/年，有过敏性鼻炎史4年；
家族史：有哮喘家族史。
CT表现可见两肺弥漫性磨玻璃影。
可能考虑以下疾病：
感染：病毒、支原体；
结缔组织病；
肿瘤：肺腺癌；
过敏性：过敏性肺泡炎等；
水肿：急性左心衰，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等；
其它：肺泡蛋白沉积症，咯血等。
在患者入院后，对其进行了辅助检查：
血常规：WBC（白细胞） 8.26×109，E 33.9%；
IgE： 225 IU/ml，IgG 19.44 IU/ml，特异性IgE：阴性；
自身抗体：抗核抗体（ANA） 1:320，抗可溶性抗原（ENA）阴性，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA） 阴性；
肿瘤指标：癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）无殊；
呼吸道九联：阴性，乳胶凝集试验：阴性；
血气分析（未吸氧）：pH 7.43，PaO2 61 mmHg，PaCO2 44 mmHg；
副鼻窦CT：部分副鼻窦炎症；
肺功能：中度以阻塞为主的混合性通气功能障碍，弥散功能中度降低。
肺功能：FEV1%F<70%
此外还进行了气管镜的病理及肺泡灌洗液的检测：
气管镜病理：（右上叶前段）送检肺组织肺泡上皮增生伴较多组织细胞样细胞反应，及少-中等量嗜酸性粒细胞浸润。特殊染色：抗酸（-），六胺银（-），PAS（-）。
灌洗液中嗜酸性细胞占70%
结合患者病史及各项检测结果，我们可以将患者的病情特点概括如下：
血E%显著升高
哮喘
鼻炎、鼻窦炎
结合以上的病情要点，联想到了一种疾病——嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎是一种可累及全身多个系统的、少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症。疾病可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器，其中绝大多数患者存在哮喘和（或）变应性鼻炎。
属于ANCA 相关性系统性血管炎。但这例患者的ANCA为阴性，为什么？这是因为ANCA与该患者处于的疾病分期有关：
可分为前驱期、组织嗜酸粒细胞浸润期和血管炎期，但不是所有患者均会经历3个分期，且分期没有明显的界限，可同时出现喘息、嗜酸粒细胞浸润和血管炎的表现：
（1）前驱期：常与单纯哮喘难以鉴别；
（2）组织嗜酸粒细胞浸润期：外周血嗜酸粒细胞增多及器官浸润（包括肺、心肌、胃肠道等）；
（3） 血管炎期：血管炎引起的一系列继发性改变（咳血、肾脏浸润，可出现ANCA阳性）。
1990年美国风湿病提出了EGPA的诊断标准：
若满足6条标准中的至少4条，且仅有肺部和呼吸系统受累（包括耳鼻喉）的EGPA 患者，称为局限型EGPA；
若满足6条标准中的至少4条，有至少2个及以上脏器受累者，则为全身型EGPA；
局限型EGPA可以转化为全身型EGPA。
而该患者：1.哮喘样表现；2.外周血嗜酸粒细胞>10%；3.肺非固定性浸润影（由于该患者发病时先于外院就诊，所以无法进行动态观察）；4.鼻窦炎。
所以结合以上诊断标准：患者满足6条标准中的至少4条。
继续对患者的脏器受累情况进行评估：
否认腹痛、腹泻、消化道出血等胃肠道症状，粪隐血阴性；
尿常规、尿蛋白/肌酐、肾功能无殊；
心超：主动脉瓣钙化伴轻度反流，LVEF 67%，cTnT、BNP及心电图无殊；
未见紫癜、结节、丘疹等皮肤受累表现；
未见垂腕、足下垂等多发性单神经炎表现（未行肌电图）。
可见该患者仅有肺部和呼吸系统受累（包括耳鼻喉）。所以该例患者的最终临床诊断：局限型EGPA。
首先我们根据5因子评分评价体系对患者进行评分：
胃肠道受累
心脏受累
肾功能不全
年龄>65岁
缺乏耳鼻喉部位受累的证据
最终该患者评分为：0分。
根据5因子评分可制定患者的治疗方案：0分：使用激素治疗；≥1分：建议激素和免疫抑制剂联合治疗。
所以针对该患者，我们选择的治疗是以激素为主的治疗方案：强的松 40mg qd、布地奈德福莫特罗 320/9 μg 1吸 bid、孟鲁司特钠 10mg qn。
2周后进行指标复查：
血常规：WBC 10.29×109，E 0.4%；
血气分析（未吸氧）：pH 7.42，PaO2 71 mmHg，PaCO2 44 mmHg。
两肺磨玻璃样改变较前明显吸收（左边为治疗前，后边为治疗后）。
随后将激素减量，强的松 20 mg qd、布地奈德福莫特罗 320/9 μg 1吸 bid、孟鲁司特钠 10 mg qn 。
过敏性肺泡炎发病机制是第2、第4类过敏反应，不是嗜酸性粒细胞主导的，外周血以白细胞增多为主，以淋巴细胞增多为主，组织病理中也以单核细胞、淋巴细胞浸润为主。
但该患者以嗜酸性粒细胞和IgE增高，所以不完全符合。
组织病理见少-中等量嗜酸性粒细胞浸润，没有其他淋巴细胞、浆细胞伴随的细胞浸润，可以考虑：感染性或急性阶段的后期、寄生虫、过敏、肿瘤性病变（霍奇金淋巴瘤等）。
从以上信息，可以初步排除肿瘤性疾病，又因为没有淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞的浸润所以也不考虑感染性疾病。没有典型的肉芽肿也不考虑寄生虫感染。所以综上，比较符合过敏性疾病。
此外，EGPA的诊断标准中，提示应在坏死周边的血管壁看到嗜酸性粒细胞的浸润。但EGPA的肺活检取材较为困难，不一定可有典型的血管炎表现，所以诊断可以不完全依赖病理诊断。
专家点评
金美玲教授
EGPA是一种可累及全身多系统、少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症。与其他血管炎不同，该病最早且最易累及呼吸系统，绝大多数首发症状为喘息样发作和鼻-鼻窦炎症状，临床上常被误诊为难治性哮喘。
尽管EGPA属于ANCA相关性系统性血管炎。但文献报道，仅约50%的患者ANCA阳性。EGPA的预后取决于是否得到早期诊断和及时治疗。但目前缺乏敏感性和特异性较高的早期诊断标志物以早期发现该病。
有鉴于此，提高临床医生对EGPA的认识，拓宽其鉴别诊断思路是关键。对于那些外周血嗜酸性粒细胞高于10%，和/或同时合并有其它脏器受累的难治性哮喘患者要提高警觉。可进一步查ANCA、胸部CT，必要时可行支气管肺泡灌洗等检查以协助诊断。
专家简介
金美玲教授
叶伶
医学博士，复旦大学附属中山医院呼吸内科主治医师。主要从事慢性气道疾病、危重症、淋巴管平滑肌瘤病等的诊断与治疗。以第一作者发表论文10余篇，累及因子30余分。主持上海市科委课题1项。
本文由毛栗子君整理自中山医院呼吸科呼吸疾病临床思维CPC系列讲座，完整版内容请登录医生站观看。