B细胞和抗体在适应性免疫系统中的作用。

前言：

这一期我们主要介绍免疫细胞中的B细胞和抗体在适应性免疫系统中的作用，认识到它们是免疫系统对抗外来“侵略者”的不可或缺的一部分。

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“天花疫苗之父”----爱德华·琴纳

适应性免疫系统我们可以追溯到十八世纪90年代，那时候欧洲盛行一种叫“斑点怪兽”疾病的名字。这是因为感染这种病之后，人的全身会长满水疱，水疱接着会破裂、结痂，最后脱落，在皮肤上留下一个深坑。此疾病是感染痘病毒引起的，患者在痊愈后脸上会留有麻子，“天花”由此命名得来。

天花病毒

那时英国著名的免疫学家爱德华·琴纳(Edwar Jenner)开始用免疫的方法帮助英国人摆脱对天花病毒的恐惧。对于詹纳的故事，很多读者可能都很熟悉。天花这种古老的疾病在人类中存在了上万年，18世纪的欧洲也饱受天花困扰，当时琴纳在长期的行医过程中，詹纳发现挤奶工人似乎从来都不会得天花。

于是，就有了那个经典的实验。1796年5月的一天，詹纳用一把柳叶刀划破了一66个8岁小男孩的胳膊，将新鲜的牛痘的浆液接种到小男孩的伤口上。后来，小男孩出现了轻微的发烧现象，并很快康复。7月，詹纳又给小男孩接种了天花病毒，结果小男孩没有发生感染。这说明，接种牛痘使小男孩获得了对天花的免疫。这种方法被詹纳称为预防接种，我们现在也延续了这种说法。

疫苗发挥作用的客观条件是人体免疫系统。当病毒侵入人体后，免疫系统会产生防御，杀死病毒，并产生记忆。下一次，同样的病毒侵入时，免疫系统会第一时间识别它们，并且迅速做出反应，杀死它们。

也正是因为它们的相似——部分表面抗原相同，牛痘病毒刺激免疫系统产生的部分抗体，同时可以对抗天花病毒表面的抗原。因此，接种牛痘后，人体可以获得对天花的免疫。

值得注意的是，天花疫苗的接种仅仅能保护我们免于天花病毒和与其相近的病毒（如牛痘），因此James Phipps仍然有可能得腮腺炎、麻疹和其他疾病。这就是适应性免疫系统的典型特征：它可以适应并获得能力，抵御特定的“入侵者”。

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抗体和B细胞

最终，免疫学家们确定，对抗天花的免疫力来源于循环在免疫个体血液之中的一些特殊的蛋白质，这些蛋白质被命名为抗体(antibody)，而诱导这些抗体产生的物质则被称作抗原(antigen)。在前面的例子里，牛痘就是抗原。下图是一个免疫球蛋白的结构示意图。

抗体结构示意图

免疫球蛋白：又叫抗体（antibody)。是B细胞发出的。它的作用就是对入侵者打标记（tag）。如图所示，一个抗体分子是由两对不同的蛋白质所组成的，即重链(heavy chain,Hc)和轻链(light chain,Lc)。

每一个分子都有两个相同的“抓手”即Fab区，可以与抗原相结合。蛋白质是用来构建可以“抓住”进攻者的抗体的理想分子，因为不同的蛋白质可以折叠成数不清的复杂形状。IgG占血液中抗体的75%，还有其他的四种抗体，分别是IgA，IgD，IgE和IgM。每一种抗体都是由B细胞产生的，而B细胞是一种诞生于骨髓的白细胞，后期可成熟为被称作“抗体工厂“的浆细胞(plasma cell)。

浆细胞

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模块化设计产生抗体多样性

抗体是适应性免疫系统的成员，具有特异性，即特定抗体会结合病原体表达的特定抗原（antigen）。为了应对各种自然界存在的各种病毒、细菌、真菌和寄生虫（统称为病原体），科学家估计，人体大约需要1亿种抗体。这就像是人体内驻扎着1亿种“特种部队”随时待命，准备出击。抗体是由B细胞产生的，也就是说人体所需要的B细胞种类约为1亿种。

然而，人体所有的细胞均来源于受精卵的分裂，除了复制时可能出现的些许差错，所有子代细胞的DNA都是和受精卵DNA一模一样的拷贝。DNA就像编码信息可以被解密为另一种语言——蛋白质，抗体的化学本质也是蛋白质，如果是这样的话，每个B细胞应该会产生同样的抗体。那么抗体的多样性又是从何而来呢?

B细胞

日本科学家利根川進（Susumu Tonegawa）于1977年解开了这个谜，十年后他也因阐明抗体多样性的遗传原理获得诺贝尔奖。利根川進假定传统的理论总体上是正确的，但是可能有例外。所有的B细胞起初具有相同的DNA，但当他们分化成熟后，用于制造抗体的基因改变了、多样化了。通过研究比较成熟的B细胞和未成熟的B细胞的DNA序列，这一假设被证实，并且科学家发现了抗体基因的模块化设计（modular design）。

未成熟的B细胞有4大类抗体基因模块，每一类又由序列稍有不同的基因拷贝组成，而成熟的B细胞从这4类基因进行选择和组合，从而形成自身独特的基因。就像玩纸牌一样，同样一副牌，洗牌之后，每个人抽到的组合多种多样。

模块化设计

我们之前已经见过这种用来产生多样性的 “混合搭配”策略了。例如，我们的细胞运用20种不同的氨基酸混合搭配，产生了数目巨大的不同的蛋白质。在产生遗传多样性方面，一个人从Ta的父母那里继承得到的染色体通过混合搭配，产生了最终进入精子或卵细胞的一套染色体。大自然一旦有了一种精妙的设计，就会不断地重复使用它，而模块化设计就是大自然最精妙的设计之一。

编码抗体轻链的DNA也是由选取基因片段然后拼接的方法组装的。正是因为有着这么多不同的基因片段可以用来混合搭配，这种策略才能产生大约1千万种不同的抗体，而这似乎还不够。因此，为了进一步增加抗体的多样性，当这些基因组合在一起后，还会有额外的碱基插入或删除。加上这种连接多样性(junctional diversity)，制造出1亿种不同的B细胞并制造出相应的不同抗体是毫无问题的。这种策略的神奇之处就在于，通过模块化设计和连接多样性，仅仅需要很少的遗传信息就能创造出令人难以置信的抗体多样性。

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克隆选择原则

为了应对不同病原体，我们体内存在多种B细胞，但每种B细胞的数量并不多（血液中大约有30亿个B细胞，那么，对于每一种特定抗原，约有30个B细胞可以产生特异性抗体），换句话说，尽管我们的“武器库”中有可以对抗潜在的任何“侵略者”的B细胞，但任何一种B细胞的数量都很少。因此，当我们受到 “入侵者”攻击时，需要制造更多合适的B细胞。的确，B细胞是按需制造的。但是免疫系统怎么知道该多制造哪些B细胞呢？这一问题的答案就是免疫学中最简洁的原则之一—克隆选择原则。（clonal selection）。

这样的设计一方面避免让我们的血液被塞满各种各样的B细胞，因为很多B细胞可能不会派上用场。例如，你可能一生都不会得SARS或艾滋病毒等等，就不会需要大量的能产生相应抗体的B细胞。

另一方面，免疫应答经过大约1周，当免疫系统将入侵者消灭完之后，B细胞不再接受刺激就会死亡，只留下少量的记忆B细胞。当记忆B细胞再次与抗原接触时，记忆B细胞可以在很短的时间内快速识别抗原异物，激活、分化并增值，产生比初始免疫反应更快、更强、更持久的再免疫反应，从而消除病原微生物在芽中的感染，使人体无意识地消除传染源，确保健康。

浆细胞

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抗体的功能

非常有趣的是，尽管抗体在抵御“入侵者”的过程中发挥着非常重要的作用，但是抗体却不会杀死任何东西，它们的任务是在“入侵者”身上留下“死亡之吻”，即给入侵的病原一个消灭标记。

人们最常碰到的“入侵者”就是细菌和病毒了，而抗体可以和这二者结合并打上消灭标记，免疫学家喜欢将其称之为抗体调理(opsonize)了这些“入侵者”。

抗体的结构可分为Fab（fragment antigen-binding）片段和Fc（fragment constant）片段，Fab含有可变区，即每种抗体具有不同的抗原结合位点。当机体受到特定抗原刺激后，B细胞会产生特异性抗体——一支专业对抗入侵者的敢死队。

抗体就像连接抗原和巨噬细胞的桥梁，一端（Fab）结合抗原，另一端（Fc）结合巨噬细胞膜表面Fc受体，从而介导抗原被巨噬细胞所吞噬。这就像抗体给予抗原一个死亡之吻，让巨噬细胞将其毁灭，只不过抗体也作为抗原抗体复合物的一部分和抗原同归于尽了，免疫系统的很多成员都是这样勇敢无私地保卫着主人的健康。

抗体的桥连作用（左）及巨噬细胞吞噬（右）

总结：

这篇文章我们主要说了B细胞和抗体在适应性免疫系统中的作用，认识到它们是免疫系统对抗外来“侵略者”的不可或缺的一部分。虽然抗体能够标记病毒，使其易于受到吞噬并降解，并能阻止病毒感染细胞，但抗体对病毒的防御功能也存在一定的缺陷-----一旦病毒进入了细胞，抗体便不能与之结合，因此病毒可以在细胞内安然无恙地复制出成千上万个子代病毒。大自然很早就认识到了这个问题，并找到了相应的解决方案，创造出了获得性免疫系统的另一成员——著名的杀伤性T细胞。

那么，如果像病毒一样的“侵略者”已经进入了我们的细胞，免疫系统有什么办法能消灭那些病毒呢？预知后事如何，且听下回分解！