劳拉耐药后，还有救？贝伐单抗拔刀相助！TKI和抗血管药物的传奇再次显现！
劳拉替尼是第三代 ALK-TKI，在一代、二代ALK-TKI耐药后显示出很好的临床疗效。但劳拉替尼进展后，除了标准的化疗外，免疫治疗效果仍不明确，后续的治疗方法有限。近年来，TKI与抗血管药物联合在TKI进展后展现出很好的临床疗效。近日，JCO Precis Oncol在线发表劳拉替尼联合贝伐单抗的临床案例，在ALK-TKI多重耐药后，展现超强疾病控制能力，且对脑转移病灶控制良好，一起来学习一下：
患者A：
51岁女性患者，无吸烟史。右肺下叶肿块，双侧肺结节伴小脑转移。ALK重排、肺腺癌。
患者的治疗主要以颅内疾病为主，患者分别进行了克唑替尼、阿来替尼、布加替尼三线ALK-TKI的治疗，全脑放射治疗和立体定向放射外科手术（SRS），影像学仍显示疾病进展，在布加替尼方案中加入卡铂+培美曲塞，四个周期后仍然显示疾病进展。
后改用劳拉替尼治疗，达到部分缓解（PR）。但认知障碍、高血脂和脂肪酶升高，患者减少了25％的剂量。接受劳拉替尼治疗三个月后，患者大便失禁情况加重，MRI提示软脑膜转移。遂恢复劳拉替尼至全剂量，并采取立体定向放射治疗。三个月后，患者脑转移病灶增大提示疾病进展，同时患者身体失衡问题加重。
随后采用劳拉替尼联合贝伐单抗（15 mg / kg，每三周一次）治疗。达到PR，病灶大小总和（SPD）测量值缩小了68％，体积缩小了82％ 。
患者失衡得到改善，贝伐单抗的加入也没有明显的不良反应。无进展生存期（PFS）9.1个月。此后，由于怀疑软脑膜转移，因此改用吉西他滨+长春瑞滨治疗。
患者B：
56岁女性患者，20年吸烟史，非小细胞肺癌IIIA期。患者接受顺铂+培美曲塞作为新辅助治疗，之后进行手术切除，术后放射。手术标本活检显示ALK重排。
术后8个月后，发生了症状性脑转移，遂采用克唑替尼、手术切除和SRS治疗，克唑替尼用药两年，随后由于硬脑膜转移改用阿来替尼治疗，阿来用药两年后进展改用布加替尼，治疗两个月后发现脑转移病灶增大。然后在布加替尼的基础上，增加卡铂+培美曲塞和贝伐单抗，但在三个周期治疗后患者感到恶心遂停用了布加替尼和卡铂。在贝伐单抗+培美曲塞治疗的两个周期中，患者出现持续的无法忍受的头痛，脑部MRI显示左侧软脑膜转移病灶增大。腰椎穿刺细胞学检查ALK阴性，脑脊液DNA测序结果显示EML4-ALK融合，故仍采用ALK-TKI治疗。
患者改用劳拉替尼治疗，头痛和恶心症状得到了改善，并达到PR，劳拉替尼唯一不良反应是轻微的手部肿胀。但是，在3个月后，无症状的脑转移灶增加了25％，表明劳拉替尼快速耐药。
然后采用贝伐单抗（10 mg / kg，每三周一次）+劳拉替尼方案，10 mg / kg剂量选择是因为同时进行了全剂量的抗凝治疗。
劳拉替尼+贝伐单抗重新控制住了病情,最佳反应是SD，通过体积分析，减瘤程度为8％（图2）。
PFS为5.4个月，几乎是患者单独接受劳拉替尼治疗的两倍。
此后注意到颅内（体积增加40％）和颅外进展（新肝转移）。患者停止了贝伐单抗的治疗，采用劳拉替尼+吉西他滨治疗。
据了解，这是首个报道贝伐单抗+劳拉替尼治疗劳拉替尼耐药的ALK重排肺癌患者的报道。两例患者均患有症状性中枢神经系统疾病，并接受过三代ALK TKI，化疗和放疗，后续治疗方案寥寥无几。贝伐单抗+劳拉替尼联合治疗PFS 5-9个月，明显超过了单独使用劳拉替尼治疗的PFS。且这两位患者的联合治疗的耐受性都很好。ALK重排肺癌患者在劳拉替尼耐药后没有其他获批的靶向疗法，因此在劳拉替尼耐药的情况下前瞻性地探索这种组合的疗效是很有意义的。
对于劳拉替尼耐药的患者，劳拉替尼和贝伐单抗联合使用可能有助于规避靶点或靶点以外的耐药性。靶向获得性耐药性主要以ALK激酶结构域突变为主，尤其是连续ALK-TKI的治疗可能导致多重ALK突变，这些突变可能不适用ALK-TKI单独治疗。此外，连续使用ALK-TKI可能会更快的导致ALK融合之外的突变，这包括EGFR / MAPK途径的激活等。鉴于抗VEGF药物在调节肿瘤微环境中的潜在作用，将抗VEGF药物添加到第三代TKI中可能可以增加PFS。贝伐单抗+奥希替尼的联合治疗已经在EGFR TKI耐药EGFR突变的肺癌患者中进行了类似的策略研究，该组合已被证明是安全有效的。
劳拉替尼+贝伐单抗的组合显示出良好的临床活性，并且在经过了前线多种TKI包括劳拉替尼治疗的患者中很安全。这些发现均支持抗血管生成疗法+TKI在驱动基因阳性患者中的治疗潜力。而实际上，这类抗血管类型的治疗药物在EGFR/ALK这类靶向治疗中有多种用途。
1. 对抗耐药，稳住病情
除了上述ALK的例子，在EGFR领域也有一些小样本研究证实。EGFR靶向药耐药后，可以采用阿帕替尼联合TKI的模式，可以获得28.6%有效率和100%的疾病控制率。虽然有效率没有很高，但在稳住病情不进展的能力上还是非常肯定的。
2. 起始联合TKI，比但用TKI，患者复发时间PFS指标更优。
以经典的NEJ026研究为例，TKI联合贝伐单抗，相比TKI单药，在PFS上获益显著。目前，联合疗法也已经写在指南一线治疗推荐中。
3. 抗血管类药物可增加血脑屏障的透过性，对脑转移有一定的控制性。
Besse等人发表了一项贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状脑转移的非鳞型NSCLC的前瞻性Ⅱ期研究（BRAIN study）。该研究纳入伴有无症状脑转移的Ⅳ期非鳞型NSCLC、ECOG评分0~1分、无咯血史、未经抗凝治疗、病理中无鳞癌成分混杂的患者。其中67例为一线接受贝伐珠单抗联合紫杉醇卡铂方案化疗（B＋CP：贝伐珠单抗15 mg/kg、q3w；紫杉醇200 mg/m2、q3w，卡铂AUC＝6、q3w；最多不超过6周期），24例为二线接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗（B＋E：贝伐珠单抗15 mg/kg、q3w；厄洛替尼 150 mg/d）。主要研究终点为6个月时PFS，次要终点为ORR、OS和安全性。结果显示，一线B＋CP组和二线B＋E组6个月时PFS率分别为56.5%和58.0%，中位PFS期分别为6.7个月和6.3个月；中位OS期分别为16.0个月和12.0个月；总ORR分别为62.7%和12.5%，颅内脑转移灶ORR分别为61.2%和20.8%，颅外病灶ORR分别为64.2%和12.5%。从安全性角度看，≥3级的不良事件发生率低，人们所关注的颅内出血发生率在B＋CP组为1.5%，B＋E组为0。上述结果进一步表明，贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞型NSCLC患者疗效良好，安全性可接受。遗憾地是，受当时研究入组条件所限，二线B＋E组并未根据表皮生长因子受体（EGFR）突变状况筛选适合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，这可能会降低二线B＋E组的疗效。无论如何，该前瞻性研究显示，贝伐珠单抗可能透过血脑屏障，是伴无症状脑转移晚期非鳞型NSCLC患者的一种新选择。
而贝伐单抗对于伴脑水肿或放射性脑坏死的NSCLC治疗，更是不可或缺。已有多组个案报告和小规模Ⅱ期研究证实，贝伐珠单抗可改善瘤周水肿，减小放射外科治疗后脑坏死灶面积。
因此，对于更易发生脑转移的驱动基因阳性的患者，抗血管的适时加入，也是治疗智慧之一。
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