【有机】JACS：利用偶氮炔烃合成芳基偶氮三氮唑光开关
光开关作为一类新兴的分子，除了被用于合成大家所熟知的光致变色材料外，还被应用于设计光药理学药物分子。将光开关结构引入到药物分子中，可通过光来调节药物的理化性质、活性和毒性等。近年来，光开关分子被广泛用于不同的领域，但其合成仍然依赖于传统方法（Scheme 1A）。因此，发展光开关分子的高效合成方法长一直是化学家的研究重点（Scheme 1B）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c06014）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以氟硼酸芳香重氮盐（1）和TIPS保护的炔基锂作为模型底物，考察了芳香偶氮炔烃产物的官能团兼容性（Scheme 2A）。结果显示，苯环带有甲氧基、甲硫基和甲基等给电子取代基时，反应能以76%-99%的分离产率得到TIPS保护的芳基偶氮炔烃（2b-2d, 2g, 2h, 2m）。此外，带有卤素、三氟甲基、叔丁氧羰基和硝基等吸电子基的底物同样适用于该反应，能以良好的产率（66%-92%）得到目标产物（2e, 2f, 2i-2l, 2n）。紧接着，作者对反应产物的衍生化进行了研究（Scheme 2B）。作者利用Cu催化对溴芳基偶氮炔烃2j和乙炔雌二醇发生Sonogashira偶联反应以69%的产率得到化合物2o；而化合物2l经Me3SiOTf 脱保护和酯化反应以两步57%的产率得到产物2p。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
然后，作者利用Cu(I)催化芳香偶氮炔烃和叠氮化物环加成反应合成了芳基偶氮三氮唑，并研究了芳基偶氮三氮唑底物的适用性（Scheme 3）。结果显示，当R’为苄基时，苯环带有甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、卤素和叔丁氧羰基等取代基时，反应能以30%-89%的产率得到反式产物（4a-4l）。此外，当保持苯环不变时，反应能够耐受R’取代基为环己烷、取代苯环和金刚烷的底物（4m-4q），但反应产率仅为32%-59%。在不同波长的光照条件下，产物还能以优异的产率在反式和顺式产物间转换。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者对该反应的实用性进行了研究（Chart 1）。作者利用芳基偶氮三氮唑和多功能分子的反应合成光药理学探针，比如葡萄糖、抗病毒药物达菲、花生四烯酸、生物素、乙炔雌二醇、生物碱秋水仙碱和紫杉醇，且能以46%-88%的产率得到目标分子（5a-5g）。反应的实用性研究说明了芳基偶氮三氮唑产物可以作为中间体来合成其他结构，这进一步证明了该合成方法的实用价值。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者研究了该反应是否能够作为双共轭化合物合成平台，用于合成复杂的药物分子（Scheme 4）。首先，作者利用芳香偶氮炔烃A与R1N3发生化学选择性CuAAc反应得到化合物B；化合物B经CsF处理原位生成脱TIPS保护产物C，再经CuAAc反应即可得到化合物D。然后，作者以化合物2q为起始原料，依次与6a和6b发生两次CuAAc反应，经一锅法以69%的产率得到光开关分子7a。最后，同样以2q为起始原料，其与化合物6c反应后，再与6d和6b反应分别得到BRD-photoPROTAC 7b和BRD-photoPROTAC 7c。衍生化研究说明了芳基偶氮三氮唑产物作为关键中间体能够简便高效地合成复杂药物分子。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：苏黎世联邦理工Erick M. Carreira教授课题组报道了偶氮炔烃经Cu(I)催化叠氮-炔环加成反应成功实现新型光开关分子的构建。该反应条件温和、官能团兼容性好及选择性高，且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。
论文信息：
Azoacetylenes for theSynthesis of Arylazotriazole Photoswitches
Patrick Pfaff, Felix Anderl, Moritz Fink, Moritz Balkenhohl, and Erick M. Carreira*