入侵“大脑后门”—迷走神经刺激唤醒意识障碍患者！
1997年和2005年，迷走神经刺激疗法（VNS）分别被FDA批准用于治疗药物难治性癫痫和抑郁症。2020年，FDA开创性的批准无创迷走神经刺激疗法（nVNS）应用于偏头痛的预防和治疗。随着对神经调控技术和脑科学研究的不断深入，VNS疗法被逐渐应用到其它神经-精神疾病的治疗，包括焦虑症、自闭症、失眠障碍、阿尔兹海默症、药物依赖以及中风等。基于对VNS通过迷走上行传入网络，影响脑网络活动的深刻认识，VNS联合神经康复训练恢复大脑功能受到了越来越多的关注。例如，美国国防部先进计划研究署（DARPA）启动TNT（Targeted Neuroplasticity Training）项目，计划通过刺激迷走神经提高个体认知能力，从而提升战备训练效率。(https://www.darpa.mil/program/targeted-neuroplasticity-training）作为人体分布范围最广，支配效应器官最多最复杂的第十对脑神经，每侧含有大约六万个神经纤维束，因其对大脑功能广泛的调节作用，也被称之为 “大脑后门”。通过入侵“大脑后门”，创造人-机交互神经界面，以神经系统固有的电信号进行信息交流，增强大脑功能。而利用大脑可塑性，增强大脑功能被认为是未来治疗大脑疾病的方向，埃隆马斯克和其创建的Neuralink就是代表之一。意识障碍作为世界医学难题，一直困扰着无数科学家和临床医生。意识是什么？我们为什么会睡眠和苏醒？脑创伤后为什么会昏迷？“植物人”能否苏醒？技术和科学的进步往往会创造激动人心的时刻。从20世纪50年代体外生命支持系统-人工呼吸机的出现，到90年代现代影像学和电生理技术的应用，再到如今神经调控和脑-机接口技术的发明，使意识障碍的治疗聚焦于脑网络的神经调控。意识障碍这一疾病变得不再那么神秘，令人恐慌。2017年，法国科学家通过刺激迷走神经使处于 “植物人”状态多年的男子恢复意识。研究人员说，这一结果挑战了人们普遍认为持续超过12个月的意识障碍是不可逆转的认知。刺激6个月后，对于区分植物人和最小意识状态的θ脑电信号在涉及运动、感觉和意识的大脑区域显著增加。VNS还增加了大脑的功能连接。PET扫描显示大脑皮层和皮层下区域的代谢活动也增加了。研究人员说：“即使希望似乎已经消失，大脑可塑性和大脑修复仍然是可能的” 。研究结果表明，即使在最严重的临床病例中，正确的干预措施也能导致意识的改变。未来，研究者计划开展大样本合作临床试验，纳入更多植物或微意识状态患者。
图 1. 迷走神经刺激6个月后大脑活动的变化。a. 脑磁图结果表明大脑后部神经活动明显增加（上为治疗前，下为治疗后结果）。b. PET扫描结果显示大脑皮层和皮层下区域的代谢活动增加，包括丘脑，楔前叶和枕叶区[1]。2019年，《柳叶刀神经科学》杂志发表长期意识障碍干预措施综述，探讨了严重脑损伤和长期意识障碍患者的管理仍然是一个重要的问题，尤其是关于他们的治疗选择。并指出，新的临床和神经影像学数据显示，一些长期意识障碍的患者甚至在受伤数年后，也可能从治疗干预中获益，这对治疗方案的匮乏提出了挑战。虽然新的治疗方法似乎对长期意识障碍患者很有价值，但优化的刺激参数、可选择的药物或康复策略仍需要测试和验证，以改善这些患者的康复和生活质量。
图 2.意识障碍治疗手段及潜在机制。除金刚烷胺和唑吡坦药物治疗外，其余都涉及到对脑网络的神经调控[2]。前期研究表明，自发苏醒患者的神经信号与丘脑-皮质活动增强和额顶叶功能连接的改善有关。迷走神经作为大脑与躯体进行信息交流的高速通路，可以搜集整合躯体信息经脑干核团孤束核（NTS）中继，投射到边缘系统，上行网状部觉醒系统以及广泛的大脑皮层。在人类试验观察中发现，迷走神经刺激可促进前脑、丘脑和网状结构的新陈代谢，也可以刺激依赖的方式增强蓝斑的神经元放电，导致去甲肾上腺素在丘脑和海马体的大量释放，而蓝斑-去甲肾上腺素系统（LC-NE）对唤醒、警觉和战斗或逃跑反应非常重要。动物实验表明，迷走神经刺激可以激活大脑76%的区域，导致全脑网络连接的变化。中央丘脑的激活和广泛的驱动额顶叶皮质活动。另外，迷走神经刺激可以直接调控丘脑神经元的放电模式。通过高频电刺激穿透颈部皮肤激活迷走神经的疗法（nVNS），已经被美国FDA批准用于偏头痛的预防和治疗，对其治疗机制研究发现，nVNS可以时序性激活大脑，导致抑制-激活-抑制交替出现，并且增强脑桥核和下丘脑之间的功能连接。更有意思的是，刺激迷走神经可引起瞳孔扩张，和听觉皮层神经元活动具有相关性。而另一个研究发现，激活蓝斑就可以引起瞳孔扩张，并且引发全脑网络连接改变。因此，通过迷走神经刺激，引起蓝斑激活，可以对全脑神经网络活动产生影响，进而改善脑损伤患者的行为表现。
图 3. 迷走神经刺激联合运动训练增强中风后上肢运动康复能力。动物机理研究表明，VNS联合运动训练可以促进中风侧和对侧的神经元新生，恢复运动神经环路的突触重组。临床试验证明，在迷走神经刺激过程中，辅助康复训练可以显著增加患者上肢运动FAM-UE评分[3]。大量的动物研究证实，迷走神经刺激可以促进大脑神经调质释放，包括乙酰胆碱和去甲肾上腺素，诱导大脑可塑性，增强神经康复能力。例如，一系列动物模型研究表明VNS结合康复训练，与只接受康复训练对照组相比，显著改善上肢运动功能。而这种改善和皮层运动网络的突触重组是相关的，揭示了运动功能恢复的神经生物学机制。另一方面，通过相应核团的损毁或者给予乙酰胆碱和去甲肾上腺素拮抗剂，可以阻断皮层可塑性和损伤记忆能力。临床研究证实，VNS联合康复训练的中风患者与单独康复训练的患者相比，运动功能显著改善。以上结果表明，迷走神经刺激可以调控大尺度脑网络活动，并且促进神经调质释放，诱导大脑可塑性，恢复受损的神经功能环路。脑创伤等导致的意识障碍往往伴随着较高的炎症水平。迷走神经刺激可通过促进乙酰胆碱释放抑制相关炎症因子水平，从而介导炎症反射，改善机体环境。因此，迷走神经治疗意识障碍患者，在一定程度上不仅可以通过神经环路影响觉醒相关脑区活动，还可以在康复阶段，联合神经康复训练增强和加速意识障碍患者机体功能的恢复。
2020年8月，来自广西江滨医院的向迅捷团队对自2018年8月至2019年10月招募的10例微意识状态（MCS）患者进行了VNS治疗，并对治疗结果进行了分析。研究工作发表于Journal of Neurorestoratology杂志。
（10例患者的基本信息，包括性别，年龄，病因和病程）本研究应用CRS-R昏迷评分量表进行临床状态评估。由专人对患者的基线水平和VNS治疗（植入后1个月、3个月和6个月）进行CRS-R评估。脱离微意识状态：当患者能够在功能上交流或充分使用两种不同的对象，它被认为脱离MCS。显著改善：CRS-R总分至少提高了4分。好转：CRS-R评分增加≥2分。无反应患者：CRS-R总分增加≤1。
（VNS植入后与术前CRS-R量表评分数据统计结果）结果1术后一个月随访与基线比较（p>0.05）没有明显改善。2刺激3个月后CRS-R总分与基线检查时比较有显著差异（p=0.0078），3/10（30.0%）有显著改善；2/10（20.0%）为VNS好转，5/10例（50.0%）对VNS治疗无改善。特别是，视觉功能对VNS更敏感（p=0.0156）。3CRS-R评估显示在6个月后持续显著改善（p=0.0039）。同样，视觉功能显著改善。与基线检查时比较（p=0.0078）。1/10（10.0%）的患者已经脱离了最低意识状态，恢复了功能交流和物体使用。2/10（20.0%）有显著改善，3/10（30.0%）有好转，5/10（50.0%）对VNS无反应。4然而，在6个月和3个月随访的比较评估中总CRS-R和子量表CRS-R中没有观察到差异（p>0.05）。结论1这项探索性研究提供了一个初步证据，提示VNS可能是一种安全有效，且耐受的促进MCS患者意识恢复的干预手段。2VNS治疗可能使视觉功能的改善受益更多。3还需要更长的治疗周期和更多的对照临床试验来验证VNS在DOC患者中的作用。从人类发展的历史角度讲，意识寄存在于大脑之中的观点是一个相对较新的智力发现。当古埃及人包裹死者的时候，他们把大脑移走并丢弃，同时保留内脏器官，因为他们认为心灵存在于其中。在跳出从亚里士多德时代就开始的意识问题的哲学研究圈子之后，无数人类的智者将带领我们踏上漫漫长路去探寻意识的物理基础-在号称“三磅宇宙”的大脑之中，到底什么产生了意识？这是困扰了人类数千年的谜题，哪怕是最富有智慧的哲学家和科学家在苦苦探索之后，答案依然扑朔迷离，犹如在璀璨的星河中寻找生命的起源一般。新的世纪，以脑科学和神经调控技术发展为基础的神经界面技术让我们有机会无限的接近这一谜题的答案，我们共同期待着又一个激动人心的时刻的到来！参考文献：1. Corazzol, M., et al., Restoring consciousness with vagus nerve stimulation. Curr Biol, 2017. 27(18): p. R994-R996.2. Thibaut, A., et al., Therapeutic interventions in patients with prolonged disorders of consciousness. Lancet Neurol, 2019. 18(6): p. 600-614.3. Engineer, N.D., et al., Targeted Vagus Nerve Stimulation for Rehabilitation After Stroke. Front Neurosci, 2019. 13: p. 280.4. 赵继宗;意识障碍临床诊疗的现状与进展[J];《临床神经外科杂志》2020年01期.5. Xunjie, X., et al., The clinical effect of vagus nerve stimulation in the treatment of patients with a minimally conscious state. Journal of Neurorestoratology, 2020, 8(1): 1–00封图来源：https://cn.bing.com