可治性罕见病—低碱性磷酸酯酶血症
一、疾病概述
低碱性磷酸酯酶血症( hypophosphatasia，HPP)是一种罕见的以骨和／或牙齿矿化障碍，伴血清碱性磷酸酶( alkaline phosphatase，ALP)活性降低为特征的遗传性骨代谢疾病。其临床表现轻重不等，轻者可仅表现为成年后下肢病理性骨折，严重者可致无矿化骨的死胎[1]。临床上根据诊断年龄和表型严重程度可分为6种亚型，分别为围生期（重型）、围产期（轻性）、婴儿型、儿童（少年）型、成人型、牙型。国内患病率尚不详，欧洲重型HPP的患病率约1: 300 000，其他型HPP患病率约1：6 300[2]。HPP是由编码组织非特异性碱性磷酸酶(tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNSALP)的ALPL基因变异所引起。正常TNSALP可水解焦磷酸盐为无机磷，与钙结合形成羟基磷灰石，促进骨矿化。ALPL基因变异引起TNSALP折叠、组装、调节或转运发生异常，酶活性下降，TNSALP底物如焦磷酸盐、吡哆醛等堆积，引起骨骼矿化障碍，而大量血钙无法以磷酸钙形式在骨内沉积，导致血钙升高[3]。ALPL基因位于1p36.12，可以常染色体隐性遗传方式或常染色体显性遗传方式致病。
二、临床特征
不同分型的HPP临床表现不同。
1．围生期（重型）
HPP最严重的一型，通常通过产前超声检查而发现，严重者因骨矿化障碍出现死胎，幸存至出生的新生儿因胸部畸形如胸腔小、连枷胸等导致肺功能不全，常于出生数天因呼吸系统并发症而死亡[4]。四肢短呈弓形，可伴高钙血症、癫痫发作或呼吸暂停。
2．围产期（良性）
产前超声检查显示长骨短呈弓形，伴正常或轻度下降的骨矿化。这类患儿出生后骨骼异常可缓慢改善，预后良好[5]。
3．婴儿型
出生时正常，出生后6月龄之内可出现佝偻病表现。临床严重程度取决于肺功能不全的程度。病死率较高，50%患儿死于矿化不全的肋骨所致呼吸系统并发症[6]。常表现颅缝早闭，颅内高压是其潜在的并发症，其他并发症包括高血钙症、易激惹、喂养差、生长发育差、肌张力低下、维生素B6依赖性癫痫发作。年长儿可能有肾损害。
4. 儿童（少年）型
临床表现多样，表现为不明原因的骨折伴骨密度低，佝偻病，乳牙脱落早（<5岁），通常开始于切牙，齿根特征性附着在脱落的牙齿。严重者表现为身材矮小，走路晚伴肌病步态；也可以表现骨和关节疼痛，骨干和干骺端骨折。
5．成人型
通常于中年被诊断，可能有小儿佝偻和（或）乳牙过早脱落的病史，常见恒牙脱落早，下肢应力性骨折（尤其是股骨头、胫骨、跖骨）和假骨折。负重部位的骨痛，多见于足部、大腿及臀部，也可表现为软骨钙化和骨关节病[7]。
6．牙型
乳牙过早脱落和（或）严重龋齿，牙槽骨量减少、牙髓腔变大，而无其他骨骼表现。
三、诊断
根据患者的临床表现、实验室生化检测、影像学检查及基因检测来诊断。
血清总ALP活性降低，5’一磷酸吡哆醛(PLP)升高；尿磷酸乙醇胺(PEA)、无机焦磷酸盐(PPi)升高；血清钙升高或正常；血清无机磷酸、1，25一二羟维生素D和甲状旁腺激素均正常。
X线平片因年龄和分型有所不同[3]：围生期型可表现长骨弯曲、软骨样骨刺；婴儿型和儿童（少年）型可表现为佝偻病改变如干骺端杯口样改变、下肢弯曲、干骺端增宽凹陷等，以及颅缝早闭、跖骨应力性骨折、骨质减少、骨质疏松的征象；成人型可见假骨折线(Looser Zone)、软骨钙质沉着症；牙型表现为牙齿过早脱落、牙槽骨量减少。
分子诊断：近95%HPP患者通过基因检测找到ALPL致病性变异[8]。
四、鉴别诊断
1．其他原因引起的佝偻病
维生素D缺乏、维生素D抵抗或肾性骨营养不良均可引起佝偻病表现，但这类患者的血清ALP活性升高，血清钙磷、维生素D降低，血清甲状旁腺激素浓度升高。
2．成骨不全症
表现为易发骨折、四肢骨弯曲，可伴牙齿发育不良。尤其是Ⅱ型表现为肢体短呈弓形，严重者因小胸、肋骨骨折，或连枷胸引起肺功能不全致围产期死亡，与围生期婴儿型HPP类似[9]。通过ALP活性、专门的生化检测(血清PLP、尿PEA)及分子遗传学检测来鉴别。
3．牙周病
重度牙龈炎患者可见牙槽骨质丢失。家族性牙周病可以常染色体显性遗传方式遗传，如Ehlers-Danlos综合征Ⅷ型可出现根完整的牙齿脱落，与牙型HPP患者类似[8]。但HPP患者一般不表现牙龈炎，ALP活性可以用于鉴别。
四、治疗
HPP的治疗涉及多学科合作支持治疗，以减少疾病相关的并发症：内分泌科优化骨代谢平衡；肾脏科学评估肾功能，预防肾钙质沉着症；骨科管理骨折，防治相关并发症；神经外科监测因颅缝早闭可能引起的颅内压增高；神经内科预防性或前瞻性治疗癫痫和肌病；康复科改善患者走路、生活质量；牙科常规护理牙齿，防治牙齿脱落；遗传咨询。
2015年10月FDA批准酶替代药物asfotase alfa (StrensiqTM)治疗围产期型、婴儿型和儿童型低碱性磷酸酯酶血症。虽然治疗的长期影响还不完全清楚，但临床试验研究已取得满意的疗效。在68例重型围产期／婴儿型HPP队列病例中接受asfotase alfa酶替代疗法，对照过去仅27%总生存率，接受酶替代疗法患者91%存活，85%无须机械通气[10]。此外，其对婴儿型肺功能[11]、儿童型步态和行走能力均有一定的改善。对于骨折的疗效尚不明确。较轻的儿童（少年）型和成人型HPP，asfotase alfa酶替代疗法的资料有限，目前临床试验正在进行中。国内尚未引入该酶。
对症支持疗法，主要包括呼吸支持，高钙血症／高钙尿症的治疗，维生素B6治疗癫痫（因为磷酸吡哆醛是碱性磷酸酶的天然底物之一，中枢神经系统中PLP缺乏可能通过降低神经递质的合成来降低癫痫发作阈值）[12]，颅缝早闭的常规治疗，非类固醇消炎药(NSAID)治疗骨关节炎、骨痛和骨软化[13]，假骨折和应力性骨折的内固定。
其他治疗如骨髓移植[14]、体外扩增间充质-1细胞移植[15]等也有报道，可改善低磷酸酶血症患者的临床症状，但长期的有效性和安全性尚需进一步评估。
同时，避免使用HPP禁忌或者有潜在危害的药物，比如说双膦酸盐或者大剂量维生素D，可加重骨骼矿化障碍[16,17]。
六，典型病例
患儿，男，5岁，来自安徽黄山，因‘‘胸廓畸形、牙齿发育不全、步态异常”于2012年8月22日就诊于本院。患儿自幼胸廓外形畸形，幼时外伤后牙齿渐脱落，大运动发育落后，2岁半会走路，但步态异常，行走呈鸭步态，不能跳跃，多次就诊于外院未能明确诊断。出生史：G2P2，足月剖宫产，BW 2.65 kg，无抢救窒息史。智力发育正常。查体：神清，精神反应可，头围46.5 cm，胸廓畸形，上肢肌力对称，步态摇摆，下蹲后站起正常，跑时步态摇摆，不能跳跃，踮足不能行走，足跟能行走，深反射引出，腓肠肌无肥大，牙齿双侧乳中切牙、侧切牙、尖牙脱落。辅助检查：血ALP 30 μ/L降低(参考范围42～383 IU/L)，血钙、磷、血常规、血/尿串联质谱未见异常，肺功能检测：气道阻力和呼吸系统顺应性正常。胸部CT扫描：胸廓畸形（两侧肋骨分别向内凹陷）；头颅CT扫描：颅骨脑回压迹明显加深，颅缝已闭，狭颅症可能；胸腰椎、双下肢平片：脊柱侧弯，髋关节半脱位，双股骨远端、胫腓骨近端干骺端骨密度异常（见图1、图2、图3）。拟诊为低碱性磷酸酶血症，故对患儿及患儿家属进行了ALPL基因检测，结果：ALPL基因存在符合杂合变异，c.407G>T，p.R136L;c.1166C>A，p.T389N，两个变异分别遗传自患儿的父亲、母亲。可确诊（2012年9月5日）（见图4）。
本例患儿主要表现为骨骼畸形，涉及肋骨、脊柱及长骨，乳牙脱落早，走路晚伴步态异常，结合血钙磷正常，碱性磷酸酶降低，长骨干骺端骨质异常，ALPL基因检测符合杂合变异，可确诊为低碱性磷酸酶血症儿童型。鉴别诊断：颅锁骨发育不全，系先天性骨骼系统的发育畸形，患儿表现胸廓畸形，脊柱侧弯，故考虑，但该患儿没有明显的锁骨畸形，考虑该可能性不大，行相关检查后排除。