【文献快递】立体定向伽玛刀放射外科治疗眼眶海绵状血管瘤
《Journal of Neurooncology》 杂志2021年1月 24日在线发表Taipei Medical University的Hsien-Chung Chen, Chaur-Jong Hu, David Hung-Chi Pan撰写的《立体定向伽玛刀放射外科治疗眼眶海绵状血管瘤:临床效果及视觉功能保护。Stereotactic gamma knife radiosurgery for orbital cavernous hemangioma: clinical outcome and visual function protection》（doi: 10.1007/s11060-020-03692-5. ）
目的:
眼眶海绵状血管瘤( orbital cavernous hemangioma，OCH)是成人眼眶最常见的良性肿瘤，由于视神经受压而导致视力障碍或丧失。常规的治疗方法是手术切除，手术中有神经损伤的风险，而伽玛刀放射外科(GKRS)是一种安全有效的替代方法。在此，我们报告了4例用GKRS治疗OCH的结果，并描述包括视神经保护在内的治疗方法。
成人眼眶肿瘤包括广泛的良恶性实体。眼眶海绵状血管瘤(Orbital cavernous hemangioma, OCH)占眶内肿瘤的5-6%，是眼眶最常见的血管肿瘤。OCHs多见于18 - 72岁的女性，平均年龄为45岁。
最初的症状通常表现为单侧眼眶无痛性突眼(painless proptosis);随着病情进展，视神经受压引起视觉障碍、复视或眼眶疼痛（orbital pain）。在放射影像学上，由于其低流量动脉供血，OCH通常在T2加权磁共振成像(MRI)上呈均匀高信号，在T1加权图像上呈不均匀强化。MRI表现与如脑膜瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤等其他眼眶肿瘤不同。虽然在组织学上OCH与更为常见的脑内海绵状血管瘤相似，但它们的临床行为、症状、病因、影像学表现和治疗方法完全不同。
存在几种治疗OCH的方法。对于一些小而无症状的OCHs，保守的随访是一个合理的选择，而对于症状恶化的患者则需要手术干预。然而，可能会发生与术中周围结构损伤相关的严重并发症(如视力恶化、眼肌运动障碍和上睑下垂[visual deterioration, motility deficits of ocular muscles, and ptosis)。术后不良反应发生率约为12.1-22.9%。尽管已提倡一些创伤较小的治疗如内镜手术，分割放疗，或放射外科，但尚未建立治疗的金标准。
伽玛刀放射外科(GKRS)是一种成熟的治疗颅内病变和眼眶肿瘤的选择。它以适形方式向靶区提供精确的高剂量辐射，从而减少对周围关键结构的辐射暴露。已报道各种治疗策略(单疗程或多疗程)和处方的边缘剂量(范围，12-20戈瑞)用于OCH的放射外科治疗。在这篇报道中，我们介绍了连续4例接受单次立体定向GKRS治疗的OCH患者的结果。
方法:
回顾性研究包括连续4例患者(3例女性，1例男性;平均年龄:50±14.7岁)，2014年至2020年期间接受单次疗程GKRS治疗的OCH患者。3例患者有视力下降。在GKRS期间，在55-58%的等剂量线上，照射肿瘤边缘的处方剂量为12 Gy。视神经边缘剂量<12 Gy。随访包括连续的磁共振成像(MRI)和每6个月的眼科检查。
头皮局部麻醉后，将Leksell立体定向G架(Elekta Instruments, Stockholm, Sweden)固定在患者头部。接下来，通过MRI检查获得肿瘤的三维定位，使用薄层1毫米轴位图像，平扫或钆剂增强。由于T2加权图像上OCH的特征性特征，包括轴位和冠状位T2加权图像。高分辨率MRI被认为对详细识别关键结构至关重要，以使放射外科精确定位病变，并避免对邻近正常组织的过度辐射暴露。伽玛刀治疗计划在MRI上勾画肿瘤轮廓，在薄层(1毫米)图像上仔细识别和勾画病变一侧的视神经。在我们的患者中，在55 -58%的等剂量水平下，肿瘤的边缘剂量为12Gy，肿瘤中心的最大剂量范围为20.9至22.3Gy。平均肿瘤剂量为15.8至16.4Gy(平均为16.1±0.1Gy)。肿瘤体积1.3 - 3.5 mL。边缘为12 Gy。视神经平均剂量较低(范围:2.4-5.3 Gy)。治疗后，取下立体定向头架，患者于次日出院。
结果:
中位随访时间为29.5±23个月(范围12-63个月)。3例有视力障碍的患者经GKRS治疗后视力明显改善;第四例患者视力继续正常，没有恶化。GKRS治疗后的放射影像学结果显示，6个月随访时肿瘤平均缩小70%±10.6%，1年随访时肿瘤平均缩小83%±2.64%。没有观察到放射副反应。
病例报告1
一位25岁的女性经历了超过4年的左眼缓慢进展的视觉障碍。患者就诊于眼科诊所，其左侧视力为6/60(0.1)。左眼的RAPD呈阳性，并伴有视野缺损。脑部MRI显示一个左侧眶内肿瘤，被诊断为OCH，大小为2.2X1.7X1.7 cm (3.2 mL)(图1)。在GKRS期间，在56%等剂量线上给予肿瘤12.0 Gy的边缘剂量，以及最大剂量是21.4 Gy。放置了9个等中心点(3个8毫米和5个4毫米的准直器和一个使用16毫米和8毫米准直器的复合靶点)。左侧视神经边缘辐射剂量控制在12.0 Gy以下。病人于第二天安然出院。6个月后，左视力开始改善，视力改善至30/60 (0.5);MRI显示肿瘤体积减少62.2%，肿瘤体积为1.39、1.46、1.3 cm (1.32 mL)。随访12个月，患者视力显著改善至20/25(0.8)。随访12个月，MRI显示左侧OCH减少79.4%，测量为1.02x1.25x1.12 cm (0.72 mL);随访19个月，左侧OCH减少84%，测量为1.0x1.13x0.99 cm (0.56 mL);随访24个月，左侧OCH减少87.5%，测量为0.83x1.02x0.9 cm (0.4 mL)。视力维持在20/25(0.8)，视野缺损完全消失。
图1.患者1治疗过程中GKRS (a, c)和放射剂量测定(b)前后肿瘤体积的变化。a术前轴向t2加权MRI显示左眼眶一个均匀的高强度肿瘤，肿瘤体积为3.5 mL。然后进行GKRS。b辐射剂量测定法。最大剂量为21.4 Gy，平均肿瘤剂量为16.4±2.7 Gy，边缘剂量为12.0 Gy。黄线为56%等剂量线，覆盖95%的肿瘤体积。内绿线表示70%等剂量线，覆盖70% - 80%的肿瘤体积。外绿线表示30%周边等剂量线。用蓝线勾画左侧视神经，边缘受照<12.0 Gy。c随访18个月，轴位T2加权MRI显示肿瘤体积明显缩小至0.56 mL(16%)，视神经减压。病人的视力明显改善。GKRS治疗前视野检查显示上缘弓状缺损。E:GKRS治疗后12个月，视野检查明显改善，视力提高至0.8。
病例报告2
一位无症状的54岁男性从2004年开始在其中包括脑部磁共振成像的年度体检中被诊断为右侧OCH。MRI显示一个小的眶内肿瘤，大小为0.7x0.7x0.8 cm (0.2 mL)，压迫右侧视神经上外侧，边缘明显。没有发现视力或视野缺损。因为他最初没有视觉障碍，他的医生决定等待并观察。随后10年，肿瘤逐渐扩大至1.2x1.4 x1.7 cm (1.7 mL)， 2014年行GKRS。在GKRS期间，他de 肿瘤在55%等剂量线上受照12.0 Gy的边缘剂量，永10个等中心点(4个8毫米和6个4毫米准直器)。最大剂量为21.8 Gy。视神经受照10.9 Gy。在整个临床过程中未发现视力障碍(图2)。随访1个月时，患者主诉右眼眶轻度充盈感，但无任何视力障碍。1个月后不适感缓解。3个月随访时，MRI显示肿瘤体积缩小至1.06 mL(62%)。在7个月的随访中，肿瘤缩小到0.55毫升(32%)，他没有不适或视觉症状。在47个月和57个月的随访中，右侧OCH进一步缩小至0.16 mL(9.5%)和0.14 mL(8.3%)。最后一次临床随访显示患者视力正常。
图2患者2在 GKRS治疗前后的肿瘤体积变化(a、b、d)和放射剂量学(c)。轴位T2加权MRI显示右侧眼眶均匀的高强度肿瘤，初始肿瘤体积为0.2 mL。b 10年后，右侧眼眶肿瘤明显增大，体积为1.7 mL。因此，行GKRS。c辐射剂量测定法。最大剂量为21.8 Gy，外周剂量为12.0 Gy。黄线为55%等剂量线，覆盖肿瘤体积的95%。用蓝线勾画右侧视神经，受照<10.9 Gy。d随访57个月，MRI轴位T2加权图像显示肿瘤体积0.14 mL(术前体积为8.3%)，视神经减压。治疗后患者无视觉障碍。
图3病例(患者3)，女性，62岁，左侧进行性视觉损害1年。GKRS治疗前患者的T2加权轴位MRI显示左侧眶内OCH(肿瘤体积，1.3 mL)。b视觉功能检查显示左侧上方弓状视野缺损，视力6/60(0.1)。c随访12个月，T2加权MRI显示肿瘤明显缩小(0.195 mL)。d视野检查显示视力完全恢复。
图4病例(患者4)为59岁女性，表现为进行性左侧视力丧失6个月。GKRS治疗前患者的T2加权轴位MRI显示左侧眶内一个较大的OCH(肿瘤体积，2.7 mL)。b视觉功能检查显示左侧有广泛性视野缺损，视敏度及视力均有下降。6/60(0.1)。c随访12个月，T2加权MRI显示肿瘤明显缩小(0.5 mL)。d视野检查左侧视力明显改善，视力改善至60/60 (1.0)。
讨论：
OCH是一种血管肿瘤，通常在眼眶内有一个缓慢的生长过程。它是由内衬内皮细胞，并由纤维间隔分隔的 大片扩张(ectatic)或海绵状血管窦(“cavernous” vascular sinusoids)组成的边界清楚的肌锥内（intraconal）肿瘤。Di Tommaso推测，在OCH内皮细胞中，孕激素受体的高表达，可以解释其在女性中的高发病率。
进行性视力下降是OCH患者寻求医疗帮助的常见症状。其他症状包括眼球运动障碍、斜视和疼痛。罕见的是，OCH患者可能会出现急性自发性出血，导致突然出现视力下降、疼痛、复视和眼球突出。在本研究中，除1例偶然发现患有OCH并随访10年外，患者主要表现为进行性视力下降。肿瘤逐渐扩大，虽然没有症状。他很担心肿瘤的发展，所以他决定接受GKRS治疗。
OCH是一种低血流量肿瘤，这反映在其影像学特征上。影像学诊断必须区分OCH与其他眼眶肿瘤，主要是脑膜瘤和神经鞘瘤(表3)。OCH的典型表现为T1加权图像等信号，T2加权图像均质性高信号。钆剂增强MRI上，OCHs早期呈斑片状（patchy）、不均匀强化，晚期逐渐呈均匀强化。OCH边缘清晰，可与视神经及周围正常组织分离。我们所有的患者在MRI上都表现出这些特征性特征，这使得对病变的鉴别诊断相当容易。
由于靠近视神经，OCH的治疗具有挑战性。手术切除是治疗OCHs的主要方法，但术后会有不良反应。2004年，Yan等人描述了214例采用眶外侧或前部切开术（lateral or anterior orbitotomy）治疗OCHs的结果;术后49例(22.9%)出现眼眶运动障碍，26例(12.1%)出现视力下降，9例(4.2%)视力完全丧失。2013年，Aymard等报道43例患者中有8例(22.2%)出现视觉障碍，2例(4.6%)患者出现部分动眼神经瘫痪。视力下降和视力丧失是由于手术损伤视神经及其血供引起的。这些并发症常发生在肿瘤位于眶尖或肿瘤较大时。最近，人们提倡侵袭性较低的治疗方法，如鼻内镜入路、大分割放疗和放射手术，但对于最佳的方法还没有达成共识。对于OCH的立体定向放射外科，我们选择患者进行单次、基于框架的立体定向放射外科的标准如下：
1. 因OCH压迫而造成视力损害的患者；
2. 肿瘤的进行性增大，伴肿瘤体积<4.0毫升；
3. 薄层切偏MRI显示一个边界清楚的眶内肿瘤，T2加权上呈均匀的高信号，T1加权钆增强上呈不均匀的强化。
4. 在轴位和冠状位的MRI上可以清楚地看到患侧视神经的走行。
GKRS是一种确立的（entrenched）对被关键结构包围的靶病变进行高度聚焦的放射治疗方法。因此，在立体定向MRI引导下，GKRS可选择性地向OCH输送有效剂量，避免了对视神经的辐射损伤。2000年，Thompson等人在匹兹堡报道了第一例接受GKRS治疗的OCH患者和其他3例海绵窦血管瘤患者。到2020年，仅有8例报告。表4为文献综述和基于以往发表论文的案例分析总结。2008年，Kim等人描述了3例接受GKRS治疗的OCH患者:2例接受了一次GKRS治疗，1例接受了多次治疗。在单次疗程治疗中，给予18 - 20Gy的边缘剂量和50%的等剂量水平。治疗后肿瘤缩小，但视力无明显改善。2010年，Liu等报道23例接受GKRS治疗的OCHs患者中，20例肿瘤缩小(87%)。14例治疗前视力受到不良影响的患者中有11例在随访中有改善。中位边缘剂量为15Gy(范围为12 - 20Gy)，等剂量水平为50%。观察到一些与GKRS相关的不良反应，包括眼窝疼痛和球结膜水肿（chemosis），但症状最终得到缓解。Lee等人评估了30例OCH患者:2例接受1次边缘剂量为10.5 Gy的GKRS, 28例接受了4次边缘剂量为5 Gy的GKRS。结果显示肿瘤缩小27例(97%)，视力改善6例(20%)。使用多次疗程的其他病例系列也报道了GKRS有明显的肿瘤缩小，但描述了视力改善结果的差异。
我们的3例患者在GKRS前有严重的视力损害，在治疗后1个月视力有改善，在6 - 12个月时几乎完全恢复。视野检查也显示改善(图3和4)。1例治疗前视力正常的患者视力没有恶化。未观察到放射副反应，如辐射诱发的视网膜病变或视神经病变。
我们在直接立体定向MRI引导下使用单次GKRS的经验表明，低剂量放射外科在肿瘤边缘使用12 Gy在50- 60%等剂量水平，平均肿瘤剂量为15-16 Gy，视神经受照<12 Gy(平均低至2.5 -5Gy)可能是治疗的最佳选择。
有几篇报道表明，放射外科治疗海绵窦海绵状血管瘤可使肿瘤显著缩小，并能长期控制肿瘤。基于对OCH和海绵状窦血管瘤(称为“轴外”海绵状窦血管瘤)相似的组织学和自然病程，我们认为GKRS也可以安全有效地治疗OCH，并取得类似的结果。
结论:
GKRS治疗OCH取得了良好的临床结果，肿瘤体积明显缩小。根据特征性的MRI表现可以诊断OCH。在某些患者中，GKRS可以被认为是治疗OCH的一种选择。
OCHs在MRI上具有特征性特征，这有助于将其与其他类型的眼眶肿瘤区分开来。单次立体定向GKRS治疗后，患者肿瘤体积明显缩小，6个月平均缩小率为70%，1年平均缩小率为83%。患者的临床症状也有明显改善，包括视觉障碍。肿瘤控制率高，最后一次随访时放射影像学反应良好(长达63个月)。我们推荐GKRS作为选定的OCH患者的理想治疗选择。