免疫缺陷小鼠的发展史

1. Nude小鼠，1966年

科学家首次发现在C57BL/6品系中的Foxn1基因突变会导致胸腺上皮细胞发育异常，表现出没有毛发，且致使血液中缺乏T细胞，小鼠免疫力显著降低，但NK细胞活性增强，体液免疫能力正常，导致人类造血干细胞无法移植。可用于人类肿瘤及各种免疫缺陷疾病的研究。

2. CB17-scid小鼠，1983年

1983年科学家发现在CB17小鼠品系中的Prkdc突变首次让人类PBMCs能够在该小鼠品系中的移植得以极低水平的存活，但无法重建人类免疫系统。后续研究发现CB17-Scid缺乏成熟的T细胞和B细胞，但依然存在很高的NK细胞活性和固有免疫力，导致造血人类干细胞无法移植，该品系还是难以成为好的人源化小鼠模型。

3．Nod-scid小鼠，1995年

偶然的机会Shultz发现将scid突变小鼠和Non-obesediabetic（NOD）小鼠杂交后出生的NOD-scid小鼠能够支持更多人类PBMCs或者造血干细胞移植的生长，后续研究发现该杂交品系抑制了NK细胞的活性，并且还伴随有固有免疫系统的缺陷。该品系成为近20年应用最广的重症免疫缺陷型小鼠，并且和众多不同品系杂交产生了更多的亚型小鼠。

4. IL2rg小鼠，1995年

1995年，数个独立的实验室报告了IL-2Rγ-chain基因位点的突变会导致小鼠淋巴系统发育不良。IL-2Rγ-chain是细胞因子IL-2，4，7，9，15和21受体的至关重要的组成部分，而其突变将导致这些细胞因子的信号传导受阻，使得NK细胞发育严重受阻，且T细胞和B细胞的功能也受到极大的破坏。在后面数年中进一步得到了IL2rg-/-小鼠，在此小鼠中人类造血干细胞和PBMCs的移植变得容易了很多。

5. Rag1-/-和Rag2-/-小鼠，2000年

科学家发现Rag1基因敲除后，小鼠体内的V(D)J重组丧失，T和B淋巴细胞分化、发育被完全阻断，使得小鼠血液中T细胞和B细胞丧失了正常的功能，引起一类严重的联合免疫缺陷，同样的表型在Rag2突变小鼠中也发生了。