这种病因引起的肢体无力，你见过吗？-CARASIL

封面摄影：柳迎春老师

病例资料
患者男性，48 岁，因「进行性双下肢无力，行走缓慢 1 年，加重 1 月」于2021-02-16 收入院。
现病史  患者 1 年前（2020 年 2 月）无明显诱因下出现双下肢无力，表现为抬步困难，行走速度减慢，先后 5 月份于外院、8 月份于我院就诊，诊断为「肝性脊髓病」，予以营养神经，改善肌张力等对症治疗，患者自觉症状较前无明显好转。
1 月来患者感上述症状加重，为进一步诊治再次来我院神经内科就诊。病程中无头痛头晕、无饮水呛咳及吞咽困难，无视物不清、感觉异常、意识障碍，饮食睡眠可，大小便无异常。
既往史  患者 30 岁开始出现反复腰痛及脱发，轻度秃顶；40 岁左右感记忆力下降，反应变慢；有「乙肝」病史10年；有「肝硬化」病史 5 年，自服「恩替卡韦」；有 2 次脑梗死病史，遗留强笑症状；有糖耐量异常病史半年，未服药；否认冠心病、高血压病病史。
个人史  初中文化，无吸烟饮酒嗜好，其父体健，其母有脑出血病史，否认父母近亲结婚。
査体  T 36.5℃，P 78 次/分，R 19 次/分，BP 130/85mmHg。神清，精神可。语利，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，未见明显眼震，视野无缺损，双侧鼻唇沟对称，咽反射存在，伸舌居中，颈无抵抗， Kernig征阴性。
四肢肌张力轻度增高，双下肢肌力 5- 级，双上肢 Hoffmann 征阳性，Rossolimo 征阳性，掌颌反射阳性，双侧腱反射（+++），双侧 Babinski 征阳性，闭目难立征阴性，指鼻实验阴性，联合屈曲征阴性，余神经科查体未见异常。MoCA：20 分，MMSE：21 分。
辅助检查（2021-02-17）：肝肾功能血脂电解质、血凝、肿瘤指标、梅毒艾滋、风湿免疫指标全套未示异常；乙肝表面抗原：250.00↑（正常 ≤ 0.05 IU/mL），乙肝核心抗体 10.00↑（正常 ≤ 0.6IU/mL），HBV-DNA ＜ 30IU/mL；
血常规：白细胞 3.23*10^9/L↓，血小板 70*10^9/L↓；脑脊液常规 + 生化未见明显异常。血清及脑脊液寡克隆带（-），血清及脑脊液水通道蛋白4抗体 APQ4（-）。
头颅 MRI + MRA +  Flair(2021-02-18，本院)：脑干与脑实质多发缺血、腔隙灶，部分软化伴周围胶质增生。中度脑白质疏松。头颅 MRA 未示明显异常。

来源：作者提供

诊断分析：
  • 患者中年男性，隐匿起病，慢性病程，进行性加重，反复发作；
  • 既往乙肝病史 10 年，肝硬化病史 5 年；糖耐量异常病史；2 次脑梗死病史，遗留强笑，其母脑出血病史。30 岁开始出现脱发，反复腰痛；认知测试：MMSE 21 分；MoCA 20 分，初中文化。
  • 临床表现为进行性双下肢无力，查体可见四肢肌张力轻微增高，双下肢肌力5- 级，双侧腱反射（+++），双侧病理征阳性。
定位诊断:  患者双下肢无力，腱反射（+++），病理征阳性，定位于双侧皮质脊髓束；患者行走缓慢，四肢肌张力增高，定位于双侧基底节环路；强笑症状，咽反射存在，定位于双侧皮质脑干束。
定性诊断：患者中年男性，有脱发、腰痛病史，反复卒中发作，伴有认知功能下降，影像学检查表现为广泛的腔隙性脑梗死，脑白质改变，脑微出血等特点，考虑脑小血管病，基因检测HTRA1 c.496C > T杂合突变，支持疑似 CARASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑小血管病）诊断。
同时检测了 NOTCH3 基因，无异常。

来源：作者提供

予以他汀降脂，多奈哌齐改善认知，恩替卡韦抗病毒治疗，半年后随访患者症状仍无明显改善。
讨论
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomalr ecessive arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CARASIL) 是一种罕见的遗传性脑小血管病，主要表现为青年时期反复发作的脑卒中、白质脑病，以及反复腰痛、脱发等特征性症状，同时无高血压、糖尿病等脑血管病危险因素[1]。
2009 年，日本学者 Hara 等确定了该病的致病基因，与 10 号染色体的 HtrA 丝氨酸蛋白酶 (HtrA serine protease1，HTRA1）基因突变有关，突变导致 HTRA1 蛋白酶活性丧失，不能抑制转化生长因子 (TGF)-β 家族信号转导，导致脑小血管病变[2]。目前 CARASIL 尚无根治的方法，主要为对症支持治疗，预后欠佳。
鉴别诊断：
  • （1）肝性脊髓病：是多种肝脏疾病终末期一种罕见的神经系统并发症，多继发于门-体静脉分流术或反复肝性脑病发作后。
    特征性临床表现为双下肢慢性、进行性、对称性、痉挛性截瘫，一般不伴有感觉和括约肌功能障碍[3，4]；影像学无特征性改变，部分患者 T1WI 可见苍白球内高信号（肝性脑病引起的锰沉积）[5]。
    该患者虽然有乙肝肝硬化病史及缓慢进展的隐匿性双下肢痉挛性截瘫步态，但无肝性脑病表现，且其肝肾功能均在正常范围内，有反复发作的卒中病史，影像学表现为特征性脑小血管病，不支持此疾病诊断。
  • （2）CADASIL：二者临床表现相似，鉴别诊断如下[6]:
CARASIL：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病；CADASIL：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病；GOM：嗜锇颗粒；O’Sullivall征：CADASIL
CARASIL：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病；CADASIL：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病；GOM：嗜锇颗粒；O’Sullivall征：CADASIL早期的白质病变，特征性地见于颞极。（来源：作者提供）
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