福州大学：肺靶向的外泌体递送miRNA-126用于非小细胞肺癌治疗

工程化外泌体已成为癌症治疗的药物递送载体，其中外泌体的器官靶向特异性对全身给药后的器官分布中起重要作用。来自福州大学贾力课题组和美国加利福尼亚大学Huan Meng课题组的研究人员在Nanoscale杂志（IF=6.97）发表文章，证明了乳腺癌细胞分泌的外泌体通过表面整合素特异性靶向肺癌细胞，工程化装载miRNA-126的外泌体可实现肺癌的特异性治疗。

外泌体是细胞分泌的细胞外囊泡，大小在30至150 nm之间。人们普遍认为，这些囊泡可以介导细胞间的通讯，已被用作将各种有效生物活性物质（例如蛋白质、脂质和核酸）输送至受体细胞的传递介质。以往的研究证实了制备患者自身来源的外泌体的可行性，这种外泌体具有显著降低的免疫原性和毒性，并提高了生物相容性。在靶向性方面，由于外泌体表面存在特异性蛋白（即CD47等），因此外泌体与其他类型的载体相比具有独特的优势，比如静脉内注射后循环半衰期长。更有趣的是，外泌体会受到“器官特异性分布”的影响，这是由外泌体表面上独特的整合素表达特征决定。最近显示，这些器官特异性的外泌体优先与受体器官中的主要细胞类型而不是其他类型细胞融合。然而，在以往外泌体药物递送研究中，研究人员往往会低估了外泌体的这种器官靶向性的影响。

在这项研究中，研究人员认为可以利用外泌体的器官靶向性特征来设计用于癌症治疗的下一代外泌体纳米载体。为了验证这一假设，研究人员对乳腺癌（晚期患者常出现肺转移）做了研究。他们建立了一个有趣的生物学场景，可以验证乳腺癌分泌的外泌体的肺归巢作用。乳腺癌细胞MDA-MB-231衍生的外泌体（231-Exo）会在肺中的优先定位。外泌体的这种独特的肺分布是通过肺中SPC蛋白阳性的上皮细胞与在乳腺癌外泌体表面过表达的整合素beta 4（ITGβ4）之间的高结合亲和力介导的。研究人员还在上皮性肺癌如A549细胞中可以观察到类似的富集作用。进一步，研究人员测试了231-Exo作为肺癌microRNA传递载体的性能。由于miRNA-126分子对A549细胞具有明显的抑制作用，因此选择了miRNA-126分子。机制研究结果表明，miRNA-126的上调导致PTEN水平升高，并伴随PI3K和磷酸化AKT的下调，其最终抑制了增殖、迁移和侵袭能力。因此，研究人员提出的研究模式是，231-Exo的器官靶向性特征可用于有效靶向和抑制A549肺癌，这是由于外泌体ITGβ4与上皮细胞SPC之间的高亲和力所介导的。

图：该研究的工作模式图

因此，研究人员揭示了ITGβ4与SPC相互作用在肺靶向中的关键作用。研究人员制备并充分表征了肺靶向的外泌体，将其进一步用于miRNA-126封装。结果显示，231-Exo能够识别血液中的A549细胞并在体外有效逃避免疫监控系统。外泌体载体中装载的miRNA-126（miRNA-231-Exo）会通过中断PTEN / PI3K / AKT信号通路来强烈抑制A549肺癌细胞的增殖和迁移。在裸鼠的肺转移模型中，系统性施用miRNA-126装载的外泌体可以实现有效的抗癌作用。总的来说，该研究证明了在外泌体载体设计中利用外泌体的器官靶向性的可能性，在小鼠模型中产生了有效的抗肿瘤转移作用。

参考文献：Nie H, Xie X, Zhang D, Zhou Y, LiB, Li F, Li F, Cheng Y, Mei H, Meng H, Jia L. Use of lung-specific exosomes for miRNA-126 delivery in non-small cell lung cancer. Nanoscale. 2020 Jan 2;12(2):877-887.

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