【2018-32期】This Week in Extracellular Vesicles / 开普饭

本周细胞外囊泡相关的文章不多，只有43篇更新。因此本周hzangs在最新文献中只选取了6篇分享给大家。第1篇文章是前两天曾经重点介绍过的外泌体携带PD-L1的报道，这篇报道与之前在cell research上发表的外泌体携带PD-L1发挥功能的报道形成了back to back的相互佐证；第2篇是一篇研究外泌体RNA组学，从整体层面理解外泌体的报道；第3篇文章介绍了一种通过抑制外泌体miRNA来治疗肿瘤的策略，外泌体作为肿瘤治疗靶点的设想很多，这是将设想付诸实践的一篇报道；第4篇文章是一篇综述，介绍了细胞外囊泡作为诊断标志物的研究进展。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。

1. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response.

外泌体PD-L1有助于免疫抑制并与肿瘤PD-1治疗反应敏感性相关。

[Nature] IF=41.577 PMID：30089911

摘要：肿瘤细胞通过上调程序性死亡配体1（PD-L1）的表面表达来逃避免疫监视，其与T细胞上的程序性死亡-1（PD-1）受体相互作用以引发免疫检查点反应。抗PD-1抗体在治疗肿瘤方面显示出诱人的前景，包括转移性黑素瘤。但是，患者的反应率很低。需要更好地了解PD-L1介导的免疫逃避，以预测患者反应并提高治疗效果。在这里，我们报道了转移性黑色素瘤释放细胞外囊泡（主要是外泌体），在其表面携带PD-L1。用干扰素-γ（IFN-γ）刺激增加了这些囊泡上PD-L1的量，这抑制了CD8T细胞的功能并促进肿瘤生长。在患有转移性黑素瘤的患者中，循环外泌体PD-L1的水平与IFN-γ的水平正相关，并且在抗PD-1疗法的过程中变化。在治疗的早期阶段，循环外泌体PD-L1的增加幅度，作为肿瘤细胞对T细胞再生的适应性反应的指标，使我们可以区分临床应答者与非应答者。我们的研究揭示了肿瘤细胞系统性抑制免疫系统的机制，并为外泌体PD-L1作为抗PD-1治疗预测因子的应用提供了理论依据。

PS：PD-1/PD-L1是近几年非常火热的肿瘤免疫治疗靶点。通过抗体封闭PD-1或者PD-L1来解除肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，提升T细胞对肿瘤细胞的杀伤是目前临床应用中的主要策略。目前已经有多款PD-1/PD-L1抗体用于临床治疗，但是临床治疗过程中依旧存在着病人对治疗响应性低的问题。这篇发表在nature的文章从外泌体的角度揭示了一种肿瘤通过PD-1/PD-L1抑制免疫杀伤的新机制，并且这一发现有利于指导未来的临床用药。针对这一问题有文章进行过相关研究，一个多月前在cell research发表过一篇类似的文章。感兴趣的朋友可以将这两篇文章一起读一读。

2. Differential distribution and enrichment of non-coding RNAs in exosomes from normal and Cancer-associated fibroblasts in colorectal cancer.

来自正常和结直肠癌癌症相关成纤维细胞的外泌体中非编码RNA的差异分布和富集情况。

[Mol Cancer] IF=7.776 PMID：30075793

摘要：癌症相关成纤维细胞的外泌体产生似乎是肿瘤进展的重要驱动因素。我们通过二代测序和生物信息学分析在来自9个结肠直肠癌患者的正常粘膜组织和癌组织建立的原发性人正常和癌症相关成纤维细胞（CAF）中表达和包装在他们衍生的外泌体中的非编码RNA进行了深度的生物学分类。基于这些ncRNA的差异和富集分析揭示了外泌体的ncRNA含量与正常和癌症相关的成纤维细胞的表达模式之间的显着差异。ncRNA调节元件特异性地包装在CAF衍生的外泌体中，这一发现支持了由外泌体介导的CAF与结肠癌细胞和/或其他基质细胞之间的特定信号通讯的观点。这些ncRNA是存在于癌症相关成纤维细胞衍生的外泌体中的潜在生物标志物，因此应该有助于开发用于癌症患者管理的新非侵入性诊断编织物用于评判预后。

PS：外泌体的研究已经兴起两三年了。目前的研究主流依旧是对个别分子的研究报道，而对外泌体携带的核酸的整体“画像”性质的研究并不多见。这篇组学的文章研究了肿瘤相关成纤维细胞来源的外泌体的RNA组，这对我们从整体层面来理解和认识外泌体具有十分重要的意义。

3. Sphk2 RNAi nanoparticles suppress tumor growth via downregulating cancer cell derived exosomal microRNA.

Sphk2 RNAi纳米颗粒通过下调癌细胞衍生的外泌体微RNA来抑制肿瘤生长。

[J Control Release] IF=7.877 PMID：30077738

摘要：癌细胞分泌的外泌体通过传递含有microRNA（miRNA），mRNA和蛋白质来促进肿瘤发展。然而，这些知识很少转化为临床治疗手段。在此，我们通过减少外泌体miRNA分泌提出了新的肿瘤治疗策略。该研究设计了负载小干扰RNA（siRNA）的纳米颗粒来下调鞘氨醇激酶2（Sphk2），并研究它们在降低外泌体致癌miRNA含量和抑制肿瘤生长方面的潜力。合成的脂质（2E）-4-（二油硬脂酸） - 氨基-4-羰基-2-丁烯酸（DC）和壳聚糖用于产生负载siRNA的纳米颗粒（DC / CS-siRNA NPs），这一合成纳米颗粒具有很好的siRNA络合和高转染效率。我们证明纳米粒子在肝细胞癌（HCC）细胞中诱导的Sphk2基因沉默可以减少miRNA-21分选到外泌体中，有助于抑制肿瘤细胞迁移和外泌体对正常肝细胞的致瘤功能。此外，在异种移植小鼠模型中，载有Sphk2 siRNA的DC / CS NPs可显着阻断恶性HCC的肿瘤进展。这些结果提示通过消除恶性外泌体中的致癌miRNA来进行肿瘤治疗的新治疗方法。

PS：外泌体作为载体在肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与基质细胞之间传递生物分子发挥促进肿瘤进展的作用是目前研究比较多的。同时人们也意识到外泌体携带的核酸可能是潜在的肿瘤治疗靶点，但是一直没有发展出合理可靠的治疗手段。这篇文章提出了一种通过抑制外泌体miRNA的装载来治疗肿瘤的策略。通过靶向调控miR-21进入外泌体的蛋白来抑制miR-21进入外泌体，这一策略取得了不错的效果。感兴趣的可以读一读。

4. Extracellular vesicles and their nucleic acids for biomarker discovery.

细胞外囊泡及其核酸用于生物标志物开发。

[Pharmacol Ther] IF=10.376 PMID：30081050

摘要：细胞外囊泡（EV）是源自细胞的具有异质性的囊泡群。 EV存在于不同种类的体液中并携带不同的大分子，包括蛋白质，脂质和核酸，释放的EV通常可以反应亲本细胞的状态和基因表达情况。 EV具有将分子货物转移到其他细胞的能力，并且可以启动不同的生理和病理过程。越来越多的证据表明EV和其内容物会受到疾病状态的影响，这使得EV成为具有新型生物标志物开发潜力的研究对象。在本综述中，我们提供了EV领域概念性的概述，特别关注了其核酸内容物。概述了EV亚型，核酸载体和病理生理学作用等方面的当前知识，重点汇总对了了不同的诊断分析物对比中外泌的优势。我们回顾了EV及其核酸货物作为生物标志物的效用，并批判性地评估了EV生物标志物和高通量技术领域的新进展。讨论了实现EV的诊断潜力的挑战，包括样品处理，EV分离，方法学考虑和生物测定再现性。还将考虑未来实施基于组学的技术和系统生物学方法的整合，以开发基于EV的生物标志物和个性化医疗。

PS：细胞外囊泡作为疾病标志物的载体是细胞外囊泡研究的一个重点方向。目前已经有成功上市的相关诊断产品。这篇文章汇总了目前细胞外囊泡作为疾病标志物载体研究的相关进展情况，并且对比了外泌体与其他形式的检测标志物，同时也展望了未来的发展方向和目前存在的问题。

5. Cancer-derived exosomes trigger endothelial to mesenchymal transition followed by the induction of cancer-associated fibroblasts.

癌症衍生的外泌体触发内皮至间充质转变，然后诱导肿瘤相关的成纤维细胞产生。

[Acta Biomater] IF=6.383 PMID：30078422

摘要：癌症相关成纤维细胞（CAF）在肿瘤生长中起关键作用，但对其特征和起源知之甚少。肿瘤来源的细胞外囊泡被认为能够通过诱导内皮细胞向间充质细胞转变（EndMT）的新机制来诱导肿瘤相关成纤维细胞的生成，启动血管生成过程和引发转移。然而，尚未开发出体外启动工具来研究EndMT的复杂程序和重建肿瘤微环境下的转分化。在这里，我们提出了一种体外微流体模型，该模型能够监测原位复杂肿瘤微环境的协同效应，包括细胞外基质（ECM），间质流和环境中的外泌体。从人脐静脉内皮细胞（HUVEC）分化的CAF的数量随着黑素瘤衍生的外泌体而增加，呈现出明显的形态和分子变化以及明显的运动性。发现间充质干细胞（MSC）来源的外泌体能够抑制EndMT，诱导血管生成并维持血管稳态，而癌症来源的外泌体促进EndMT。新微流体模型存在于复杂肿瘤微环境的精确调节中，因此成功地重建了3D微血管龛，使得能够在各种细胞类型之间原位研究EndMT程序。

PS：文章介绍了作者实验室建立的一种研究装置。这一装置可以用于模拟和研究复杂的体内血流和肿瘤微环境，从而为研究肿瘤诱导内皮细胞发生内皮间质转化（EndMT）过程中分泌组和外泌体的功能提供了可靠的研究技术。这一装置很适合研究外泌体相关的过程。感兴趣的可以看看。

6. Extracellular Vesicles Secreted by Human Adipose-derived Stem Cells (hASCs) Improve Survival Rate of Rats with Acute Liver Failure by Releasing lncRNA H19.

人脂肪干细胞分泌的细胞外囊泡（hASCs）通过释放lncRNA H19提高急性肝衰竭大鼠的存活率。

[EBioMedicine] IF=6.183 PMID：30077720

摘要：先前已有报道，人脂肪来源的干细胞（hASCs）可通过“旁分泌作用”促进肝功能衰竭大鼠受损组织的再生。在这里，我们证明了hASCs衍生的细胞外囊泡（EV）对具有急性肝衰竭的大鼠模型的治疗效果，通过与对照相比，存活率提高> 70％。大鼠肝脏的基因测序揭示了在hASC衍生的EV移植后人类长链非编码RNA（lncRNA）H19的增加。当h19编码序列在hASC中沉默，然后收集EV用于治疗肝功能衰竭的大鼠时，与用非沉默的hASC产生的EV治疗相比，我们看到存活率降低至40％。这些数据表明lncRNA H19可能是治疗肝衰竭的潜在治疗靶标。

PS：目前大量研究报道显示干细胞来源的外泌体多多少少都会对一些疾病和损伤有益处。这篇文章介绍了人脂肪干细胞来源的细胞外囊泡通过lncRNA H19来提高急性肝衰竭大鼠的存活率。从事干细胞来源外泌体研究的朋友们可以读一读，了解一下。

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