文献综述｜静脉血栓防治相关出血风险评估模型研究进展
【引用本文】林小娟，张进华. 静脉血栓防治相关出血风险评估模型研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(10):1111-1113.
静脉血栓防治相关出血风险评估模型研究进展
林小娟1，2，张进华2
中国实用外科杂志,2019,39(10):1111-1113
基金项目：福建省科技计划引导性项目（No.2018Y0037）
作者单位：1福建医科大学附属漳州市医院药学部，福建漳州 363000；2福建医科大学附属协和医院药学部，福建福州 350001
通信作者：张进华，E-mail：pollyzhang2006@126.com
临床中发生出血事件是中断使用抗凝药的常见原因，也是国内静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）预防比例较低的原因之一［1-2］。如何评估病人使用抗凝药物的出血风险是临床比较棘手的问题，其影响预防VTE方法的选择（药物预防或物理预防）以及VTE治疗疗程的制定，使用出血风险评分模型实时评估病人的出血风险可降低出血事件的发生率。本文就VTE防治相关的出血风险评估模型作一综述。
1 VTE预防的抗凝出血风险评估模型
IMPROVE（international medical prevention registry on venous thromboembolism）评分是首个针对VTE预防设计的评分表，其由一项国际多中心的回顾性研究提出［3］。该研究共纳入15 156例内科急症住院病人，住院14 d内230例病人发生出血事件，其中83例为大出血事件。通过多变量回归分析模型对10 866例病人进行分析，筛选住院14 d内与出血相关的危险因素，结果显示，消化道出血活动期、出血史和血小板计数低下是独立预测因素（OR＞3.0），年龄、肝功能或肾功能不全、入住ICU治疗、中心静脉置管、风湿性疾病、恶性肿瘤和男性这8个变量也有统计学意义，上述11个因素共同组成IMPROVE评分模型。总分≥7分时，出血风险呈指数上升，54%的大出血和36%的出血事件发生在总分≥7分的病人群体中。因此，对于总分≥7分的高危出血人群进行VTE预防时须谨慎使用抗凝药物，使用物理方式预防可能是比较合适的选择。美国胸科医师学会（ACCP）发布的第10版《静脉血栓栓塞抗栓治疗指南》对于非手术病人评估出血风险时推荐使用IMPROVE评分，含有多个危险因素或含有任何一项高危因素的病人应考虑出血风险较高［4］。
目前，针对VTE预防的出血风险评估模型仅有IMPROVE评分，适用于内科急症住院病人，对于其他VTE高危的群体如骨科手术、妇科手术、肿瘤病人等出血风险的预测能力有待验证。部分指南列出与出血相关的危险因素如活动性消化性溃疡、近期出血史、血小板计数＜50×109/L、高龄、肝肾功能不全等，提示合并危险因素的病人须谨慎抗凝；部分指南则列出抗凝治疗的禁忌证如近期有活动性出血及凝血功能障碍、骨筋膜间室综合征、严重头颅外伤或急性骨髓损伤、血小板计数＜20×109/L等［5-8］。但这些方式均只能粗略地估计病人的出血风险，无法精准地进行危险分层。
IMPROVE（international medical prevention registry on venous thromboembolism）评分是首个针对VTE预防设计的评分表，其由一项国际多中心的回顾性研究提出［3］。该研究共纳入15 156例内科急症住院病人，住院14 d内230例病人发生出血事件，其中83例为大出血事件。通过多变量回归分析模型对10 866例病人进行分析，筛选住院14 d内与出血相关的危险因素，结果显示，消化道出血活动期、出血史和血小板计数低下是独立预测因素（OR＞3.0），年龄、肝功能或肾功能不全、入住ICU治疗、中心静脉置管、风湿性疾病、恶性肿瘤和男性这8个变量也有统计学意义，上述11个因素共同组成IMPROVE评分模型。总分≥7分时，出血风险呈指数上升，54%的大出血和36%的出血事件发生在总分≥7分的病人群体中。因此，对于总分≥7分的高危出血人群进行VTE预防时须谨慎使用抗凝药物，使用物理方式预防可能是比较合适的选择。美国胸科医师学会（ACCP）发布的第10版《静脉血栓栓塞抗栓治疗指南》对于非手术病人评估出血风险时推荐使用IMPROVE评分，含有多个危险因素或含有任何一项高危因素的病人应考虑出血风险较高［4］。
目前，针对VTE预防的出血风险评估模型仅有IMPROVE评分，适用于内科急症住院病人，对于其他VTE高危的群体如骨科手术、妇科手术、肿瘤病人等出血风险的预测能力有待验证。部分指南列出与出血相关的危险因素如活动性消化性溃疡、近期出血史、血小板计数＜50×109/L、高龄、肝肾功能不全等，提示合并危险因素的病人须谨慎抗凝；部分指南则列出抗凝治疗的禁忌证如近期有活动性出血及凝血功能障碍、骨筋膜间室综合征、严重头颅外伤或急性骨髓损伤、血小板计数＜20×109/L等［5-8］。但这些方式均只能粗略地估计病人的出血风险，无法精准地进行危险分层。
2 VTE治疗的抗凝出血风险评估模型
2.1 Kuijer评分 Kuijer评分来源于Kuijer等［9］的一项研究，共纳入1021例VTE病人。其通过查阅文献总结抗凝治疗相关出血的危险因素，筛选出5个预测因素：年龄≥60岁（1.6分）、女性（1.3分）、恶性肿瘤（2.2分）、体表面积≤2 m2（2.4分）和使用长效的香豆素类药物（1.3分）。1021例病人分为两组，241例病人纳入测试组，用来评估模型是否可以精简以及确定危险分层；剩余的780例病人验证模型的预测能力。测试组通过logistic回归分析，将体表面积和香豆素类型两项剔除后，出血事件的曲线下面积（AUC）从0.62提高至0.75，大出血事件的AUC从0.72提高至0.82，且其他的危险因素均无统计学差异，最终确定由年龄、性别和恶性肿瘤3个变量组成的简化版评分表。根据总分进行危险分层：0分为低危组，1~2分为中危组，≥3分为高危组。3组出血事件发生率分别为0、6%、26%；大出血发生率分别为0%、1%、14%。在验证组中，低、中、高危组出血事件发生率分别为4%、8%、17%，大出血发生率分别为1%、2%、7%。该研究发生大出血的病人仅28例，随访时间仅3个月，且仅包含3个危险因素，对于危险因素不明的VTE病人仅能凭借年龄和性别两项评估出血风险，较不严谨，在外部验证中显示预测能力不佳［10-11］。
2.2 RIETE评分 RIETE评分是根据一项国际多中心前瞻性的注册研究数据设计的出血评估模型，共纳入19 274例VTE病人［12］。该研究根据文献报道及专家评论总结出血相关的危险因素，通过建模组的13 057例病人数据进行多变量回归分析，筛选出6个独立预测因素，并根据OR值确定每个变量的权重。其中，近期大出血史2分，血肌酐＞106.08 mmol/L和贫血各1.5分，恶性肿瘤、肺栓塞、年龄＞75岁各1分。研究者根据总分进行危险分层：0分为低危组，大出血发生率为0.3%；1~4分为中危组，大出血发生率为2.6%；＞4分为高危组，出血发生率为7.3%。研究者采用交叉验证法，将33%的样本即6572例病人用于验证模型的预测能力。结果显示，低危组大出血发生率0.1%，中危组2.8%，高危组6.2%，3组差异有统计学意义。大出血的发生部位主要为胃肠道（37%）、颅内（15%）和肌肉（12%）。该研究样本量较大，但随访时间仅3个月，且缺少模型的区分度和一致性相关数据，在外部验证中显示预测能力不佳［10-11］。
2.3 VTE-BLEED评分 VTE-BLEED评分来源于RE-COVER （达比加群vs. 华法林，n=2539）和RE-COVER Ⅱ（达比加群vs. 华法林，n=2589）研究的二次分析［13］。与以往的评分模型不同，VTE-BLEED建模组使用的数据来源于达比加群组发生出血的138例病人，模型构建完成后分别在达比加群组和华法林组进行验证，并与其他评分表进行对比。VTE-BLEED评分是首个针对NOACs设计的评分表，通过分类与回归树分析筛选出与出血相关的变量组合，进一步通过单变量分析筛选出13个变量，最后通过多变量分析确定6个独立预测因素，并根据回归系数确定每个变量的权重，最终模型确定为：恶性肿瘤活动期2分、血压控制不佳的男性病人1分、贫血、出血史、肌酐清除率30~60 mL/min、年龄≥60岁各1.5分。总分0~1.5分出血风险较低，总分≥2分的病人出血风险较低危组高5倍。研究将VTE-BLEED评分与现有的房颤、VTE相关出血评分表进行对比，不管是达比加群酯组还是华法林组，VTE-BLEED均优于Kuijer评分、OBRI评分、RIETE评分、HAS-BLED评分、ATRIA评分以及HEMORR2HAGES 评分。以达比加群组为例，VTE-BLEED的c-statistic为0.72，其他评分表预测能力差异不大，c-statistic为0.60~0.66。该研究统计学方法适当，采用重抽样技术提高准确度；将危险因素的分值由回归系数换算成易于计算的数值，可能降低准确率，但提高便利性。该模型同时适用于达比加群和华法林，与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本；尚缺乏广泛的外部验证。
2.4 EINSTEIN模型 EINSTEIN模型来源于EINSTEIN DVT［利伐沙班vs. 维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonists，VKAs），n=3449］和EINSTEIN PE（利伐沙班vs. VKAs，4832例）2项研究［14］。研究者通过COX回归鉴别出高龄、种族、血红蛋白含量、恶性肿瘤活动期及使用抗血小板药物或非甾体抗炎药5项危险因素。因利伐沙班前3周的治疗剂量（15 mg，每日2次）与随后的治疗剂量（20 mg，每日1次）不同，该评分表分别考虑了3个时间窗，即治疗前3周、治疗3周后和整个治疗阶段。将设计的3个表格放在附录中，只需根据治疗阶段选择对应的表格，参照表格要求输入病人的数据，即可计算病人出血的预测发生率，也可登陆www.thrombosisonline.com在线计算，如有手机的应用程序则更为便捷。与其他评分表相比，EINSTEIN模型预测出血的能力更佳。以整个疗程为例，EINSTEIN模型的c-statistic 0.74，OBRI评分0.53，Kuijer评分0.64，HEMORR2HAGES 评分0.65，HAS-BLED评分0.59，RIETE评分0.60。该模型的特点是同时适用于利伐沙班和VKAs；可根据病人的数据计算预估的出血发生率，而不是简单地进行危险分层；并且治疗前3周、治疗3周后和整个疗程3个阶段的评估模型均不同，更为精确；与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本；尚缺乏广泛的外部验证。
2.5 Hokusai评分 Hokusai评分来源于Hokusai-VTE（依杜沙班 vs. VKAs，n=8240）研究［11］。根据文献资料筛选出血相关的危险因素，通过多变量分析的反向淘汰法鉴别出5个有显著性差异的变量组成该评估模型，分别是女性、合用抗血小板药物、血红蛋白≤100 g/L、高血压史、收缩压＞160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），每项1分。依杜沙班组，总分0分的出血率为0.38%，1分的出血率为1.01%，2分的出血率为2.1%，≥3分的出血率则高达5.4%；而华法林组分别为1.1%、1.4%、2.1%、3.7%。将Hokusai评分与既有的评分表进行对比，Hokusai评分的AUC为0.71，Kuijer评分0.62，HAS-BLED评分0.55，Kearon评分0.67，ORBIT评分0.61，EINSTEIN模型0.69 ，提示Hokusai评分优于其他评分表。该模型同时适用于依杜沙班和VKAs，与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本；尚缺乏广泛的外部验证。
2.6 Seiler评分 Seiler评分来源于SWITCO65+研究，是一项针对老年（＞65岁）VTE病人的前瞻性队列研究［15］。上述的出血评分模型随访时间最长为12个月，用于评估延长抗凝治疗的病人出血风险可能并不合适。该评分模型弥补了这部分空白，分别考察了抗凝3、6、12、24和36个月的出血情况。根据文献资料确定了17个变量，回归分析时采用反向淘汰法，将P>0.2的变量剔除，最终确定大出血史、恶性肿瘤活动期、低体力活动、贫血、血小板减少、使用抗血小板药物或非甾体抗炎药和INR控制不佳7个变量，其中低体力活动赋值2分，其余各2分。总分0~1分为低危组，2~3分为中危组，≥4分为高危组，每100例年大出血事件发生率分别为15%、37%和48 %。与OBRI评分、Kuijer评分、Kearon评分和RIETE评分相比，Seiler评分在3、6、12、24、36个月时均显示预测能力优于其他。研究者进一步通过拟合优度检验判断该评分模型的一致性，总分1分的阴性似然比为0.14，而≥4分的阳性似然比为2.9。该模型适用于老年VTE病人使用VKAs延长抗凝治疗的出血风险评估，可能不适用于抗凝治疗前3个月、使用非维生素K拮抗口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）以及非高龄病人的出血风险评估，与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本。
不同的出血评分模型来自不同的研究，研究类型、研究对象、抗凝方案、随访时长、大出血的定义以及纳入分析的变量均不同，尚缺乏外部试验和临床使用的验证和对比。大部分的评分模型均包含了高龄、恶性肿瘤、出血史、肾功能不全和贫血这5项危险因素，值得临床重视。ACCP第10版指南未推荐任何一种评分模型，而是列出了出血相关的危险因素（年龄＞65岁、出血史、恶性肿瘤、卒中史、近期手术史、使用抗血小板药物、使用非甾体抗炎药肾功能不全、肝功能不全、血小板减少症、贫血、糖尿病、抗凝控制不佳、有并发症伴功能减退、频繁跌倒、饮酒≥8次/周），合并≥2个危险因素为高出血风险，出血发生率≥6.5%［16］。识别可纠正的危险因素并进行积极干预可降低病人的出血风险，如改善贫血状况、控制血压、纠正肝功能、肾功能等；对合用非甾体抗炎药、抗血小板药物的高出血风险病人可考虑使用质子泵抑制剂预防消化道出血［17-18］；对频繁跌倒的病人筛查神经系统疾病，指导其穿防滑鞋、使用拐杖、加强看护等；对使用华法林的病人密切监测INR，根据栓塞和出血风险适当调整INR目标值，加强华法林知识宣教；对有饮酒习惯的病人进行戒酒宣教等。
2.1 Kuijer评分 Kuijer评分来源于Kuijer等［9］的一项研究，共纳入1021例VTE病人。其通过查阅文献总结抗凝治疗相关出血的危险因素，筛选出5个预测因素：年龄≥60岁（1.6分）、女性（1.3分）、恶性肿瘤（2.2分）、体表面积≤2 m2（2.4分）和使用长效的香豆素类药物（1.3分）。1021例病人分为两组，241例病人纳入测试组，用来评估模型是否可以精简以及确定危险分层；剩余的780例病人验证模型的预测能力。测试组通过logistic回归分析，将体表面积和香豆素类型两项剔除后，出血事件的曲线下面积（AUC）从0.62提高至0.75，大出血事件的AUC从0.72提高至0.82，且其他的危险因素均无统计学差异，最终确定由年龄、性别和恶性肿瘤3个变量组成的简化版评分表。根据总分进行危险分层：0分为低危组，1~2分为中危组，≥3分为高危组。3组出血事件发生率分别为0、6%、26%；大出血发生率分别为0%、1%、14%。在验证组中，低、中、高危组出血事件发生率分别为4%、8%、17%，大出血发生率分别为1%、2%、7%。该研究发生大出血的病人仅28例，随访时间仅3个月，且仅包含3个危险因素，对于危险因素不明的VTE病人仅能凭借年龄和性别两项评估出血风险，较不严谨，在外部验证中显示预测能力不佳［10-11］。
2.2 RIETE评分 RIETE评分是根据一项国际多中心前瞻性的注册研究数据设计的出血评估模型，共纳入19 274例VTE病人［12］。该研究根据文献报道及专家评论总结出血相关的危险因素，通过建模组的13 057例病人数据进行多变量回归分析，筛选出6个独立预测因素，并根据OR值确定每个变量的权重。其中，近期大出血史2分，血肌酐＞106.08 mmol/L和贫血各1.5分，恶性肿瘤、肺栓塞、年龄＞75岁各1分。研究者根据总分进行危险分层：0分为低危组，大出血发生率为0.3%；1~4分为中危组，大出血发生率为2.6%；＞4分为高危组，出血发生率为7.3%。研究者采用交叉验证法，将33%的样本即6572例病人用于验证模型的预测能力。结果显示，低危组大出血发生率0.1%，中危组2.8%，高危组6.2%，3组差异有统计学意义。大出血的发生部位主要为胃肠道（37%）、颅内（15%）和肌肉（12%）。该研究样本量较大，但随访时间仅3个月，且缺少模型的区分度和一致性相关数据，在外部验证中显示预测能力不佳［10-11］。
2.3 VTE-BLEED评分 VTE-BLEED评分来源于RE-COVER （达比加群vs. 华法林，n=2539）和RE-COVER Ⅱ（达比加群vs. 华法林，n=2589）研究的二次分析［13］。与以往的评分模型不同，VTE-BLEED建模组使用的数据来源于达比加群组发生出血的138例病人，模型构建完成后分别在达比加群组和华法林组进行验证，并与其他评分表进行对比。VTE-BLEED评分是首个针对NOACs设计的评分表，通过分类与回归树分析筛选出与出血相关的变量组合，进一步通过单变量分析筛选出13个变量，最后通过多变量分析确定6个独立预测因素，并根据回归系数确定每个变量的权重，最终模型确定为：恶性肿瘤活动期2分、血压控制不佳的男性病人1分、贫血、出血史、肌酐清除率30~60 mL/min、年龄≥60岁各1.5分。总分0~1.5分出血风险较低，总分≥2分的病人出血风险较低危组高5倍。研究将VTE-BLEED评分与现有的房颤、VTE相关出血评分表进行对比，不管是达比加群酯组还是华法林组，VTE-BLEED均优于Kuijer评分、OBRI评分、RIETE评分、HAS-BLED评分、ATRIA评分以及HEMORR2HAGES 评分。以达比加群组为例，VTE-BLEED的c-statistic为0.72，其他评分表预测能力差异不大，c-statistic为0.60~0.66。该研究统计学方法适当，采用重抽样技术提高准确度；将危险因素的分值由回归系数换算成易于计算的数值，可能降低准确率，但提高便利性。该模型同时适用于达比加群和华法林，与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本；尚缺乏广泛的外部验证。
2.4 EINSTEIN模型 EINSTEIN模型来源于EINSTEIN DVT［利伐沙班vs. 维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonists，VKAs），n=3449］和EINSTEIN PE（利伐沙班vs. VKAs，4832例）2项研究［14］。研究者通过COX回归鉴别出高龄、种族、血红蛋白含量、恶性肿瘤活动期及使用抗血小板药物或非甾体抗炎药5项危险因素。因利伐沙班前3周的治疗剂量（15 mg，每日2次）与随后的治疗剂量（20 mg，每日1次）不同，该评分表分别考虑了3个时间窗，即治疗前3周、治疗3周后和整个治疗阶段。将设计的3个表格放在附录中，只需根据治疗阶段选择对应的表格，参照表格要求输入病人的数据，即可计算病人出血的预测发生率，也可登陆www.thrombosisonline.com在线计算，如有手机的应用程序则更为便捷。与其他评分表相比，EINSTEIN模型预测出血的能力更佳。以整个疗程为例，EINSTEIN模型的c-statistic 0.74，OBRI评分0.53，Kuijer评分0.64，HEMORR2HAGES 评分0.65，HAS-BLED评分0.59，RIETE评分0.60。该模型的特点是同时适用于利伐沙班和VKAs；可根据病人的数据计算预估的出血发生率，而不是简单地进行危险分层；并且治疗前3周、治疗3周后和整个疗程3个阶段的评估模型均不同，更为精确；与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本；尚缺乏广泛的外部验证。
2.5 Hokusai评分 Hokusai评分来源于Hokusai-VTE（依杜沙班 vs. VKAs，n=8240）研究［11］。根据文献资料筛选出血相关的危险因素，通过多变量分析的反向淘汰法鉴别出5个有显著性差异的变量组成该评估模型，分别是女性、合用抗血小板药物、血红蛋白≤100 g/L、高血压史、收缩压＞160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），每项1分。依杜沙班组，总分0分的出血率为0.38%，1分的出血率为1.01%，2分的出血率为2.1%，≥3分的出血率则高达5.4%；而华法林组分别为1.1%、1.4%、2.1%、3.7%。将Hokusai评分与既有的评分表进行对比，Hokusai评分的AUC为0.71，Kuijer评分0.62，HAS-BLED评分0.55，Kearon评分0.67，ORBIT评分0.61，EINSTEIN模型0.69 ，提示Hokusai评分优于其他评分表。该模型同时适用于依杜沙班和VKAs，与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本；尚缺乏广泛的外部验证。
2.6 Seiler评分 Seiler评分来源于SWITCO65+研究，是一项针对老年（＞65岁）VTE病人的前瞻性队列研究［15］。上述的出血评分模型随访时间最长为12个月，用于评估延长抗凝治疗的病人出血风险可能并不合适。该评分模型弥补了这部分空白，分别考察了抗凝3、6、12、24和36个月的出血情况。根据文献资料确定了17个变量，回归分析时采用反向淘汰法，将P>0.2的变量剔除，最终确定大出血史、恶性肿瘤活动期、低体力活动、贫血、血小板减少、使用抗血小板药物或非甾体抗炎药和INR控制不佳7个变量，其中低体力活动赋值2分，其余各2分。总分0~1分为低危组，2~3分为中危组，≥4分为高危组，每100例年大出血事件发生率分别为15%、37%和48 %。与OBRI评分、Kuijer评分、Kearon评分和RIETE评分相比，Seiler评分在3、6、12、24、36个月时均显示预测能力优于其他。研究者进一步通过拟合优度检验判断该评分模型的一致性，总分1分的阴性似然比为0.14，而≥4分的阳性似然比为2.9。该模型适用于老年VTE病人使用VKAs延长抗凝治疗的出血风险评估，可能不适用于抗凝治疗前3个月、使用非维生素K拮抗口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）以及非高龄病人的出血风险评估，与其他的评分表对比显示预测能力更佳，但使用的是与建模组同一个样本。
不同的出血评分模型来自不同的研究，研究类型、研究对象、抗凝方案、随访时长、大出血的定义以及纳入分析的变量均不同，尚缺乏外部试验和临床使用的验证和对比。大部分的评分模型均包含了高龄、恶性肿瘤、出血史、肾功能不全和贫血这5项危险因素，值得临床重视。ACCP第10版指南未推荐任何一种评分模型，而是列出了出血相关的危险因素（年龄＞65岁、出血史、恶性肿瘤、卒中史、近期手术史、使用抗血小板药物、使用非甾体抗炎药肾功能不全、肝功能不全、血小板减少症、贫血、糖尿病、抗凝控制不佳、有并发症伴功能减退、频繁跌倒、饮酒≥8次/周），合并≥2个危险因素为高出血风险，出血发生率≥6.5%［16］。识别可纠正的危险因素并进行积极干预可降低病人的出血风险，如改善贫血状况、控制血压、纠正肝功能、肾功能等；对合用非甾体抗炎药、抗血小板药物的高出血风险病人可考虑使用质子泵抑制剂预防消化道出血［17-18］；对频繁跌倒的病人筛查神经系统疾病，指导其穿防滑鞋、使用拐杖、加强看护等；对使用华法林的病人密切监测INR，根据栓塞和出血风险适当调整INR目标值，加强华法林知识宣教；对有饮酒习惯的病人进行戒酒宣教等。
（2019-03-26收稿 2019-08-07修回）
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