瑞德西韦成名史:谁托起了“人民的希望”?

首先,你需要知道的关键词:

USAMRIID:美国军事医学传染病研究院

NIAID:美国国立过敏与传染病研究院

NIH:美国国立卫生研究院

CDC:美国疾控中心

第一幕:诞生,一步飞越

时间退回2012年,Gilead的化学家们合成了一系列1'-取代的腺苷类似物[1]。其中有一个氰基取代的小分子,简称Nuc。它的体外试验表现突出,在抑制各类RNA病毒(包括丙肝病毒、SARS病毒等)上都明显优于同类。Nuc需要细胞内合成代谢以产生活性三磷酸代谢物(NTP),从而抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。但细胞内第一磷酸化过程缓慢,是个限速步骤。聪明的化学家们想到直接用单磷酸酯修饰Nuc母核,这样就可以跨过这一步骤,替细胞先完成这个磷酸化过程。于是,变身为磷酸酰胺酯的Nuc成为了一个新的化合物,它在Gilead Science的代号是GS-5734。Remdesvir从此开始了它超越前辈的不凡旅程。

第二幕:成长,希望的田野

2015-2016年,Gilead联合美国军事医学传染病研究院(USAMRIID)、美国CDC和波士顿大学,大范围测试了Remdesvir在动物体内和体外抗病毒活性[2]。不负众望,Remdesvir显示出了广泛的抗丝状病毒活性和RNA病毒活性,包括马堡病毒、流感病毒、拉萨热病毒和MERS等。在埃博拉病毒感染3天后的恒河猴中给予Remdesvir治疗,所有恒河猴都成功存活。研究人员总结:在哺乳动物体内,GS-5734 是选择性强,细胞毒性低的埃博拉病毒抑制剂。

彼时,在埃博拉极高死亡率的威胁下,已有两例患者通过“同情使用”途径接受了Remdesvir的治疗。

2015年底,一位曾在塞拉利昂工作的英国护士,埃博拉感染复发,并伴有严重的脑膜炎。多方协调后,她紧急使用了Remdesvir,用药14天后她的“状况得到了极大改善”,且未发生严重不良事件[3]。此时,Remdesvir的I期健康人安全性和药代动力学试验也已经开始。该试验未在clinicaltrials.gov注册,笔者也未查询到该试验结果相关的报道。

2016年底,几内亚一名新生儿急性了感染埃博拉病毒。经多方批准,她在出生后第2天开始使用一种候选埃博拉药物Zmapp,3次用药后病毒载量先降后升。医生为她进行了白细胞输注并进行了第四次用药。出生19天时,她换用了同为埃博拉候选药物的Remdesvir。用药第二天,她的病毒检测转阴,用药仍旧持续了12天,未发生药物相关不良反应。这名新生儿在第33天治愈出院[4]。

第三幕:成熟,多线并进

2016年,美国CDC专门对Remdesvir和它的前辈Nuc进行了针对性试验,且扩大了所测试病毒的范围,包括多种丝状病毒,肺炎病毒和副粘病毒[5]。结果再次确认了Remdesvir拥有10-100倍于Nuc的抗病毒活性,也为未来更广泛的抗病毒适应症提供了依据。

在2017年发表的一篇埃博拉药物综述中,作者指出Remdesvir的I期临床试验已经完成,II期试验正在进行[6]。

在埃博拉II期试验进行的同时,美国和波兰3所大学的研究人员又测试了Remdesvir对其他流行和人畜共患冠状病毒的抑制活性[7]。结果表明它具有广谱的抗病毒效力,这其中包括SARS,MERS。在SARS感染小鼠模型中,早期给予Remdesvir可以显著降低肺部病毒载量,减轻症状和呼吸功能损伤。研究者还特别指出:最重要的是它对“未来新的冠状病毒”可能也有效。

2018年初,NIH资助3所美国大学的研究人员研究了SARS、MERS等冠状病毒对Remdesvir的易感性和耐药性研究[8]。研究发现了耐药性的可能机制,并指出可以通过提高无毒性剂量来克服耐药性,为进一步开发Remdesvir作为广泛的抗冠状病毒药物提供了证据。

2019年,Remdesvir针对埃博拉感染者的II期试验也完成了。此项研究由NIAID发起,在几内亚和利比亚当地卫生机构的支持下,在38名精液中携带埃博拉病毒的男性幸存者中展开[9]。此项试验于2016年在clinicaltrials.gov注册,笔者未查询到试验结果相关的报道。

第四幕:低谷,埃博拉重挫

2018年8月,刚果再次爆发埃博拉疫情。Remdesvir跟另外三个候选药物一起,4组平行进入针对埃博拉患者的II/III期临床试验,这就是著名的PALM试验[10]。试验期间,499人的期中分析结果显示Remdesvir死亡率 53%,高于其他三组(29% REGN-EB3,34% mAb114,49%ZMapp)。Remdesvir无法继续——此后入组的患者被停止随机至Remdesvir组。

在这次真刀真枪面对埃博拉疫情的试验中,Remdesvir提前黯然退场。

在美国本土,NIAID正在对MERS病毒开展试验,比较Remdesvir和洛匹那韦利托那韦(克力芝)的活性[11]。体外试验中,Remdesvir活性显著优于克力芝;小鼠试验中,预防性和治疗性地给予Remdesvir都能改善肺功能,降低肺部病毒载量和严重肺损伤,相比之下,克力芝疗效甚微。

PALM重挫后,Gilead宣布不会放弃,称在未来对此次试验的全面分析会提供更多关于Remdesvir应用的认识[12]。此时,时间已来到2019年底。

第五幕:新生,新冠来了

2020年初,湖北武汉,后面的故事尽人皆知。

2月初,首先是中国医学科学院、中日友好医院牵头发起了Remdesivir治疗COVID-19的两个临床研究,NMPA火速审批通过。Gilead为此提供免费药物和必要的方案设计、执行等支持[13]。

NIAID随后也发起了一个Remdesivir治疗新冠患者的II期临床试验。Gilead为此提供免费药物和必要的方案设计、执行等支持[14]。

2月底,一直低调的Gilead首次宣布自己将作为申办方,在全球开展两个Remdesivir的III期临床试验,预计覆盖以亚洲国家为主的约1000名新冠患者,3月开始招募[15]。

这期间,一篇新英格兰杂志发表的1例使用Remdesivir治疗美国确诊新冠患者的报道传遍世界。

尾声:“人民”的Remdesivir

谁拥有Remdesivir?第一反应是它的母公司,Gilead。但是如果用文章开头的关键词串起来,大家可以看到,它的精彩人生中“贵人”颇多,源源不断。

8年来,一直备受各大金主青睐的Remdesvir会不会在新冠疫情中功成名就,还是未知数。如果一两个月后我们得到了确证的好消息,那么下一个需要关注的问题就是:Gilead公司之外的各方公共资金的投入,最终能否换来一个人民负担得起的药价?毕竟,无论是美国纳税人还是中国纳税人,都为Remdesvir的研发出过一份力,这是“人民”的Remdesvir,名副其实,“人民的希望”。
但愿,不仅美国和中国用得起新药,世界那边,欧洲、南美、柬埔寨、非洲,需要的患者都能用得起它。
据华尔街日报2月14日的报道:根据摩根斯坦利的一项研究(细节未知),Remdesvir在中国市场的估价为每支260美金(约1800人民币)[16]。一个5-10天的疗程,约为9000-18000人民币。
参考资料:
[1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551389/?report=reader#!po=93.2692
[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551389/?report=reader
[3]https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/36021/gileads-gs-5734-given-to-uk-ebola-patient/
[4]https://academic.oup.com/jid/article/215/2/171/2877903
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5338263/
[6]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5570806/pdf/40506_2017_Article_130.pdf
[7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5567817/
[8]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5844999/
[9]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02818582
[10]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
[11]https://www.nature.com/articles/s41467-019-13940-6.pdf
[12]https://www.statnews.com/2019/08/12/for-the-first-time-clinical-trial-results-show-ebola-drugs-improve-survival-rates/
[13]https://www.gilead.com/purpose/advancing-global-health/covid-19
[14]https://www.gilead.com/purpose/advancing-global-health/covid-19
[15]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=remdesivir
[16]https://www.wsj.com/articles/gilead-sciences-scrambles-to-supply-experimental-coronavirus-drug-11581522704

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