实验室研究小萃丨癌症

修饰细胞复制周期或使癌症联合治疗更加有效

放疗和许多化疗依赖于DNA双链断裂（DSB）的形成，来杀死癌细胞。炎症细胞因子通过募集免疫细胞修饰肿瘤微环境。与在数分钟至数小时内发生的急性DNA损伤反应相反，局部和全身应答延迟数天发生。在DNA损伤诱导的炎症中，存在额外的限速步骤。

美国宾夕法尼亚大学的Harding等人发现，DSB后通过有丝分裂的细胞周期进程会导致微核（micronuclei）的形成，微核的形成领先于炎症信号转导的活化，微核是模式识别受体循环GMP-AMP合成酶（cGAS）的储存库。抑制细胞进入后期细胞分裂阶段，可阻止微核形成，并明显降低了对癌细胞的免疫应答。

对于结合基因毒性药物和免疫检查点阻滞剂的治疗策略，细胞周期的时间调控是一个重要考虑因素。

Nature 2017;548:466-470

终发现胰腺癌转移机制：增强子重编程

图示：增强子活性的反复改变与胰腺导管腺癌（PDA）转移有关。在PDA进展中，FOXA1驱动了增强子重编程。调控PDA细胞中的FOXA1，改变了增强子活性和疾病侵袭性。FOXA1驱动了PDA中异常的发育转变。

美国冷泉港实验室的Jae-Seok Roe等研究人员发现，增强子的重编程促进了胰腺癌的转移。

研究人员使用类器官培养系统来研究转录和增强子在PDA模型小鼠疾病进展的不连续阶段是如何发生改变的。这种方法揭示，转移性转变过程中伴随着大量和反复的增强子活性的改变发生。研究人员指出，先驱因子FOXA1作为该系统中增强子激活的驱动因子，这使PDA细胞更具侵袭性和更小的锚定依赖性，以便细胞在体外生长，以及在体内更具转移性。研究发现，FOXA1依赖的增强子重编程激活了胚胎前肠内胚层（embryonic foregut endoderm）的转录程序。

PDA转移中发生了增强子重编程、FOXA1上调和逆向发育转变，该过程可以促进PDA获得转移的特征，靶向增强子结合蛋白或可消除转移瘤。

Cell 2017;170:875-888

转移瘤的命运与微环境异质性有关

图示：在停止治疗期间，不同转移瘤表现出不同的进展情况。在同一名患者中，同时存在不同的肿瘤免疫微环境。肿瘤进展和退化情况与T细胞浸润与否有关。克隆新抗原表位引发循环CD8+ T细胞的反应性。

英国剑桥大学的Jiménez-Sánchez等研究人员发现，在一名严重卵巢癌患者的不同转移瘤中，存在不同的肿瘤免疫微环境，从而表现出不同的临床预后情况。

研究人员介绍了一例特殊的高级别浆液性卵巢癌患者的病例，该患者接受了多种化疗方案治疗，在停止治疗期间表现出一些转移病灶的消退，以及其他转移病灶的伴随进展。使用免疫基因组方法，研究人员发现，进展的转移瘤的特点是免疫细胞排斥，而在退化的和稳定的转移瘤中发现有CD8+ T细胞和CD4+ T细胞浸润，并表现出特定T细胞亚群的寡克隆扩增。

多个不同的肿瘤免疫微环境可共存于一个个体内，并且可能部分解释经常在临床治疗后观察到的转移病灶的多样性的命运。

Cell 2017;170:927-938