胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义(三)
基因突变和胃肠间质瘤GIST的发生发展息息相关，但这仅仅是一个不太能抓住患者和医生兴趣的支持GIST进行基因检测的次要原因——毕竟几乎每个肿瘤的发生发展都和这种“看上去很高级但不知道有什么用”的基因突变有密切的关系。接下来几期我准备和大家探讨一下基因突变和胃肠间质瘤临床应用的关系，今天首先来谈基因检测对于GIST诊断的临床意义。
1. 帮助免疫组化确诊疑难病例。
在如何确诊胃肠间质瘤这一期中，我曾经提到过这个情况。如果一个病例的免疫组化结果不是CD117和DOG-1双阳性，甚至没有一个阳性，那么这个患者还能确诊GIST吗？事实上我们并不能完全否认GIST的诊断，因为如果基因检测存在KIT或PDGFRA错义突变，还是可以确诊为GIST的。在基因检测的支撑下，临床上一些疑难病例就是通过图一的诊断思路最终达到或排除GIST的诊断的。
图一 胃肠间质瘤诊断流程1
2. 帮助确诊病例判断该肿瘤的生物学性质。
对于确诊为GIST的患者，能否通过基因检测判断这个患者的肿瘤生物学性质（也就是恶性程度高低）呢？虽然基因突变结果和原发性GIST切除后高危，中危或低危没有直接关系，但它还是能大致判断一个GIST患者最终是得的是“疥癣之疾”还是“难治之症”的。
2.1. KIT Exon11突变比Exon9突变是更好的事情吗？
自从2000年进入GIST治疗领域后，伊马替尼已经从根本上改变了大部分GIST患者的最终转归。甚至业界有人曾经半开玩笑地提出：“没有经过伊马替尼治疗的晚期GIST都不能称之为真正的晚期GIST”。所以，现在要从一个研究或一篇文章中看出GIST单纯的生物学性质比伊马替尼前时代难了很多。
为了探寻GIST的生物学侵袭性和基因突变之间的关系，我们查阅了一些GIST手术切除后复发情况的相关资料。2015年，Joensuu H教授总结了1091例患者的相关资料，这些患者符合以下三个条件：第一，均为原发性GIST并进行了根治性切除，非复发转移性GIST；第二，术前和术后都没有使用过靶向药物；第三，有原发性基因突变的资料可以获得2。
从这篇文章中给出的结果我们可以初步判断具有不同原发性基因突变的GIST患者其肿瘤的侵袭性如何。例如从图二中，我们可以看出，原发性PDGFRA突变和野生型拥有相对最好的生物学性质，侵袭性较低，而KIT突变在术后更容易复发。进一步分析可以看出（如图三），同样是PDGFRA突变，Exon18比Exon12生物学性质更好，但即使是Exon12突变，其手术治愈率也可达到80%。再来看看KIT突变（图四），其生物学性质最佳的应该是Exon17和Exon13突变，当然这两种原发性突变相对很少，均不超过患者人群的1%。Exon11和Exon9突变是GIST中最为常见的两种原发性突变，但在生物学性质上却拖了后腿，特别是Exon9突变，而且靶向药物治疗效果也不佳（这一点在后面的文章中还会提到）。
图二 GIST手术后KIT和PDGFRA基因突变和复发情况之间的关系2
图三 GIST手术后不同的PDGFRA基因突变和复发情况之间的关系2
图四 GIST手术后不同的KIT基因突变和复发情况之间的关系2
如果我们进一步深入分析，我们还会发现更多有意义的现象。比如KIT Exon11突变是发生比例最高的突变，整体生物学性质不佳，但不同类型Exon11突变差异却很大。如图五A中所示重复性突变生物学性质最佳，几乎术后不会复发，而缺失性突变特别是插入缺失性突变预后最差，超过50%的患者术后肿瘤会复发，Exon11点突变生物学性质位于前两者之间。缺失性突变中缺失密码子的长度也和生物学性质相关（图五B）。只缺失一个密码子的GIST生物学性质和点突变基本类似，但如果缺失的密码子超过2个以上，其生物学性质就接近最恶性的插入缺失性突变了。在所有缺失性突变中，位点557和558的缺失性突变最为常见，但也更恶性一些（图五C）。另外也不是所有点突变生物学性质都令人满意，比如位点559上的缬氨酸被天冬氨酸替代（V559D）就是个恶性程度堪比Exon11 557-558缺失性突变和Exon9突变的不良点突变（图五D）。
图五 GIST手术后KIT基因Exon11不同突变类型和复发情况之间的关系2
2.2 野生型是“好事情”吗？
从上面图二中，我们可以看出：相比较KIT Exon11缺失性突变而言，野生型（WT，Wild Type）明显是一个侵袭性相对较低的基因突变类型。
上一期 GIST基因检测的临床意义(二) 中我曾经提到了，所谓野生型GIST是指KIT和PDGFRA没有发生突变的GIST，这一类GIST占全部GIST的10-15%左右。经过进一步的研究发现，这一类GIST是有多种不同类型的GIST组成的，存在其他不同类型的基因突变。最常见的野生型GIST是琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST（Succinate DeHydrogenase complex mutation, SDH mutation），常见于年轻女性和儿童的GIST。这类突变的GIST侵袭性如何呢？
图六（左）是SDH缺陷型GIST伊马替尼治疗的无复发生存情况。和KIT Exon11这种相对敏感的原发性基因突变相比，SDH缺陷型GIST患者在一年左右即出现了伊马替尼的耐药，但从图六（右）的总生存率来看，即使对伊马替尼不敏感（其实对以KIT和PDGFRA为靶点的靶向药物都不敏感），其总生存率依然远远好于KIT Exon11突变的GIST患者。这个情况除了用患者年轻体力好，治疗意愿强来解释外，其肿瘤的侵袭性较低也是个重要的因素。
图六 S0033 Trial KIT Exon11和SDH缺陷型GIST生存情况3
神经纤维瘤病I型（NeuroFibromatosis type I，NF-1）也非常容易合并肠道的野生型GIST，而这一类GIST对于伊马替尼等靶向药物也不敏感。图七是NF-1相关的GIST和其他GIST手术后预后情况的对比。虽然没有靶向药物的保护，但NF-1相关的GIST无论在术后复发的情况还是死亡的情况，都不比以KIT突变为主的其他GIST差，这也说明了这类野生型GIST的侵袭性较低。
所以，如果一个GIST患者的肿瘤原发性突变是野生型，那么肿瘤本身的生物学性质很大可能相对较好，但另一方面治疗上也基本无有效药物可用。关于后一点，今后的内容还会详细阐述。
图七 NF-1 GIST和其他类型GIST预后对比4
给医生的话：
关于基因检测和GIST的诊断
当我们在临床上通过手术或穿刺获得了基因的突变状况分析后，我们在确诊GIST的同时也对该患者的基本转归有个大致的判断，这非常有利于我们制定治疗的目标和判断预后。但是当基因检测的结果和复发风险判断结果矛盾时，比如一个Exon11缺失性突变但肿瘤核分裂相很低时，目前的观点是复发风险判断比基因检测结果更为可靠。
参考文献 :
1. Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor .(2017) Chin J Cancer Res 2017;29(4):281-293
2. Joensuu H J Clin Oncol, 2015, 33: 634-42.
3. Heinrich M Jama Oncol, 2017, 3(7):944-952.
4. Toshirou N Journal of Gastroenterology, 2016, 51(6):571-578.