专家论坛｜马雄：原发性胆汁性胆管炎合并转氨酶升高的思考 / 开普饭

原发性胆汁性胆管炎(PBC)曾称作原发性胆汁性肝硬化，是一种自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，主要病理表现为累及肝内小叶间胆管和间隔胆管的非化脓性破坏性胆管炎。PBC多发于中老年女性，以乏力和瘙痒为主要临床表现，伴有ALP及GGT显著升高^[1-2]。血清抗线粒体抗体(AMA)/AMA-M2亚型阳性对PBC的诊断具有重要价值。PBC在我国并非罕见，2010年我国PBC流行病学数据^[3]显示，其患病率为49.2/10万。然而，我国PBC规范化诊疗水平仍有待进一步提升。PBC发病机制尚未完全阐明，一般认为可能是由遗传因素与环境因素相互作用导致异常自身免疫反应所致^[4]。转氨酶升高在PBC患者中较为常见，但其在PBC诊疗中的临床意义值得进一步思考。

1初诊时转氨酶显著升高应注意排除其他合并疾病

PBC患者的血清ALT和AST水平通常正常或呈轻至中度升高，一般不超过5倍正常值上限(ULN)^[3]。如果转氨酶水平明显升高，可能提示合并其他肝脏疾病，需进一步鉴别诊断。首先应对病史进行重新评估，注意近期药物使用以确认是否存在药物性肝损伤，尤其是传统中药、天然药、保健品及膳食补充剂，常见者包括：何首乌、土三七，以及某些用于治疗关节炎、白癜风、银屑病等的复方制剂^[5]。既往饮酒史的询问有助于确认是否合并有酒精性肝炎，对有超过5年长期饮酒史以及2周内有大量饮酒史的患者应重点进行酒精使用的评估。我国病毒性肝炎的流行率虽已显著下降，但仍有约7000万例慢性HBV感染者和约1000万例慢性HCV感染者^[6]。因此，有必要对PBC合并转氨酶升高的患者进行相关病史及病毒学筛查以排查是否存在合并病毒性肝炎的可能性。此外，当怀疑患者合并有自身免疫性肝炎(AIH)或非酒精性脂肪性肝病时，必要时可考虑进行肝穿刺组织病理学检查以明确诊断。除上述肝脏疾病外，还应注意排除转氨酶一过性升高以及合并其他脏器疾病，如骨骼肌、心肌等脏器疾病所导致的转氨酶升高。

2转氨酶升高可能提示PBC患者肝脏组织学情况

经典的PBC组织病理学变化可分为四期，其中在Ⅱ期(汇管区周围炎期)可见患者肝实质细胞受累，出现两种不同类型的界面炎。一种是淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞凋亡或坏死与肝实质淋巴细胞浸润有关，这与AIH中的病变相类似。另一种是胆汁性碎屑样坏死，伴有明显的胆管反应、水肿、中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，与胆汁淤积相关^[3]。研究^[7]指出，升高的AST尤其是合并IgG水平升高时，能提示肝小叶炎症和碎屑样坏死的炎症程度。但在PBC患者中，升高的转氨酶也可能是由于胆汁淤积引起炎性介质表达和分泌增多从而导致肝细胞凋亡或坏死所致^[2, 8]。一项纳入77例非肝硬化阶段PBC患者的研究^[9]发现，在接受熊去氧胆酸(UDCA)或UDCA联合布地奈德治疗3年后，纤维化等级为Ⅱ~Ⅲ期的患者，其血清ALT及AST水平均显著高于纤维化等级为Ⅰ期的患者。此外，有研究^[2^]发现AAR (AST/ALT比值)＞1可能提示存在肝纤维化进展。

3治疗过程中转氨酶升高可能提示UDCA应答不佳

国内外多项指南^[1-2, 10]均推荐对接受UDCA治疗满1年的PBC患者，需应用生化应答标准评估UDCA疗效，以便及时发现对UDCA应答不佳者并给予二线治疗从而改善预后。目前认为，ALP及TBil是评估UDCA应答最重要的两项指标^[11]。我国2015年共识^[10]推荐，对疾病早期PBC患者(病理分期Ⅰ~Ⅱ期)使用巴黎Ⅱ标准评估生化应答：UDCA治疗1年后，ALP及AST≤1.5×ULN, TBil正常；对中晚期患者(病理分期Ⅲ~Ⅳ期)使用巴黎Ⅰ标准评估生化应答：UDCA治疗1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，胆红素≤1 mg/dL。在这两个模型中，治疗1年后升高的AST水平与UDCA应答不佳及不良结局均相关。在另一项评估治疗1年UDCA应答情况的连续评分系统UK-PBC模型中，治疗1年后的ALT或AST水平，与治疗1年后的ALP、胆红素水平及基线状态的白蛋白和血小板一起被纳入评分模型并被认为是不良结局事件的独立预测因子^[12]。相较于单纯PBC患者，合并有系统性红斑狼疮的PBC患者在治疗后呈现更高的ALT、GGT水平以及AST与PLT比值指数(APRI)^[13]，提示合并免疫疾病可能影响PBC患者对UDCA的应答。

4治疗过程中转氨酶升高还可能与部分二线药物使用有关

对UDCA应答不佳的PBC患者目前尚无统一治疗方案。近年来发现贝特类降脂药(如非诺贝特、苯扎贝特)对UDCA治疗应答不完全的PBC患者有较好疗效。一项于2018年发表在新英格兰杂志的随机对照临床试验^[14]发现苯扎贝特的联合使用可改善UDCA应答不佳PBC患者的生化指标。日本学者对3908例PBC患者的回顾性研究^[15]发现，苯扎贝特与UDCA的联合使用可改善患者的长期预后。然而，贝特类药物在使用时需警惕其所导致的转氨酶及肌酐升高等不良反应。近期的一项系统综述^[16]提示，相较于使用苯扎贝特的PBC患者，使用非诺贝特者出现转氨酶升高更多见。此外，对于伴有瘙痒症状者，如消胆胺不耐受或疗效不佳，利福平可作为二线用药使用。但利福平用于治疗PBC患者有过诱发重症肝炎的报道^[17]，因此利福平在PBC患者的使用需在严密监测肝功能下进行。

5转氨酶升高在PBC-AIH重叠综合征患者中的临床意义

在PBC患者中可有2%~20%的患者同时呈现AIH的典型特征，这类患者被称为PBC-AIH重叠综合征^[10]。当PBC患者出现转氨酶显著升高，尤其伴有血清IgG水平上升时，或者经6~12个月UDCA治疗仍疗效不佳者，都应考虑是否合并有AIH的可能性。值得注意的是，有文献^[18]报道在PBC治疗过程中，典型的PBC患者可转变为典型的AIH患者。目前，使用最多的PBC-AIH重叠综合征诊断标准为巴黎标准，如AIH和PBC三项诊断标准中的各二项同时或者相继出现，即可作出诊断。AIH诊断标准包括：(1)血清ALT＞5×ULN；(2)血清IgG＞2×ULN或者血清SMA阳性；(3) 肝脏组织病理学提示中-重度界面性肝炎。PBC诊断标准包括：(1) 血清ALP＞2×ULN或者血清GGT＞5×ULN；(2) 血清AMA/ AMA-M2阳性；(3) 肝脏组织病理学表现为汇管区胆管损伤^[19]。此外，笔者团队还发现血清IgG≥1.3×ULN诊断对激素应答良好的PBC患者(即可能为PBC-AIH重叠综合征) 的敏感度和特异度分别为60%和97%，且73%和88%对激素应答较好的PBC患者可分别满足巴黎标准和AIH简化评分系统的“确诊”标准(≥7分)^[20]。

PBC-AIH重叠综合征目前尚无统一的治疗方案。尽管转氨酶和IgG对确诊PBC-AIH有重要价值，但个体化用药方案，主要依据组织学病变类型和程度来制订。已有证据表明，对符合巴黎标准的PBC-AIH重叠患者，加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂能取得较好的短期或中期疗效^[21]，但对何时加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂仍存有争议。存在中重度界面炎者，可加用；而对于轻度界面炎者，可暂缓，但应密切随访肝功能及血清免疫球蛋白水平。

6小结

PBC作为一个主要累及肝内小胆管上皮细胞的胆汁淤积性疾病，作为肝细胞损伤标志物的ALT及AST对PBC的诊疗评估仍然具有重要临床价值。本文对升高的转氨酶对其他合并疾病的鉴别、组织学特征的提示、UDCA应答以及长期预后的预测以及对PBC-AIH重叠综合征患者的诊断及监测作了简要综述。但转氨酶在PBC患者中的应用价值，尤其是对于PBC-AIH重叠综合征患者，能否根据转氨酶、IgG及其他临床生化指标来建立确定诊断，肝活检指征及加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂的适用标准，仍有待进一步研究。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.10.005