2019ASCO抗癌前沿资讯转录
一年一度的全球癌症治疗交流学术顶级大会2019ASCO，正在美国召开，还没结束。
今年，因为中美正在贸易战和科技战，这种前沿第一手资讯来源的肿瘤界大会成果，比往年传播得慢了一些。
尽管会议还没结束，但华哥一直盯着其中的肉瘤相关突破的资讯。
今把其中几项，跟肉瘤可能相关的，翻译摘录出来。因为这些已经处在I期II期甚至III期临床试验阶段，随时可能批准上市，香港澳门同步有卖，立即能大陆肿瘤医生所不能：
从肉瘤的角度，已公布的资讯中，最有冲击力，和突破的肿瘤治疗资讯分别是：
1、不可成药靶点 RAS的靶向药：安进的AMG510
KRAS是最常见的肿瘤变异基因之一，所有的肿瘤中，约30%有这个蛋白变异，某些特定肿瘤中，比例高得惊人：近90%的胰腺癌，30%的结肠癌，30%的肺腺癌，都有KRAS突变。
哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是HRAS、KRAS、NRAS，其中KRAS的第四个外显子有A,B两种变异体。
详见：
四十年来，基因RAS突变发现到现在，没能设计出针对性的靶向药，成为抗癌界的憾事
如果研究出了RAS非常针对性的靶向药，胰腺癌可能就去掉癌中之王的帽子。
人类目前已知的 25% 左右的肿瘤（癌症和肉瘤），就有特效药了。
中国国内，百济神州，临床试验 BGB-283，不能直面KRAS突变，着眼于其左膀右臂：同时阻断RAF和EGFR。
2019刚一开年，Mirati Therapeutics宣告：其原创新药MRTX849，靶向RAS家族特定突变体KRAS G12C蛋白，已进入1/2期临床试验，治疗携带相关基因突变的晚期实体瘤患者。
KRAS G12C突变蛋白，是KRAS中的一小类，该突变，在非小细胞肺癌中比例14%，结直肠癌4%、胰腺癌2%患者，体内有表达。
搞不定 KARS基因突变，就搞它的左右相关基因，就搞它的突变蛋白中的一小类。
为什么KRAS蛋白这么难搞定？
原因在于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。长期以来无法攻克，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。
正因为如此，所以 ，安进的KARS靶向药AMG510，就特别受关注：
AMG 510的首批人体临床数据，是一项I期试验，评估AMG 510治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变的实体瘤成人患者：
3个队列共入组22例患者，包括6例非小细胞肺癌、15例结直肠癌、1例其他，17人已接受≥3种疗法。
10例可评估患者中有2例部分缓解、6例病情稳定、2例病情进展。
这些数据乍一看并不抢眼，但按肿瘤类型划分：10例可评估患者，有6例为NSCLC，其中2例部分缓解、2例病情稳定，缓解率和临床受益率分别达到33%和66%。
研究中，AMG510耐受性良好，最大耐受剂量尚未确定，仍在进行剂量探索入组。
此药可以想象的空间在于：
安进的AMG510，或Mirati的MRTX849，都是KRAS基因抑制剂，与PD1单抗联用，针对有KRAS基因突变的实体肿瘤患者，将会是什么局面？
2、罗氏的抗癌药 Eentrectinib：
这是一种新型靶向药，针对有NTRK、ROS1或ALK1基因融合突变的肿瘤患者：
能穿越血脑屏障，对头颅有原发病灶或转移性中枢神经系统肿瘤，有显著疗效。
I期临床数据：
29例复发性或难治性儿科患者，包括携带NTRK、ROS1或ALK1基因融合的实体瘤或CNS肿瘤，以及神经母细胞瘤NBL。
结果：
6例基因融合CNS肿瘤中：1例完全缓解CR、3例部分缓解PR、1例未确认的PR、1例尚未评估。
6例基因融合颅外实体瘤中：1例CR、5例PR。
15例NBL中，1例携带ALK突变（ALKF1174L）的患者实现CR。
所有患者中位治疗时间85天，达到缓解的中位时间为57天。
上述结果表明，entrectinib在携带NTRK、ROS1或ALK融合的难治性CNS肿瘤和实体瘤儿科患者中产生了显着、快速、持久的缓解，总缓解率达100%（n=11/11）。
3、PD1的升级版 M7824
葛兰素史克GSK与德国默克Merck KGaA，开发的双特异性融合蛋白M7824，是PD1的升级版，能够同时抑制TGF-β信号通路和PD-L1信号通路。
以一线治疗非小肺癌为例，M7824与PD1的K药疗效进行比较，有效率和缩瘤率，显著提升。
临床对比数据（略）
4、PD1的增敏剂：LAG-3免疫刺激受体
LAG-3是效应T细胞和调节性T细胞表面表达的一种免疫检查点受体。它能够控制T细胞反应、激活和增殖。
在癌症和慢性感染情况下，T细胞可能出现衰竭，这时T细胞不再对抗原产生反应，并且它们表面LAG-3的表达水平升高。
研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，从而可能进一步杀伤肿瘤。
这方面竞争激烈：
GSK公司的TSR-033，
Regeneron公司的REGN3767，
百时美施贵宝BMS公司的BMS-986016，
F-Star公司的双特异性抗体FS118。
与PD1单抗的K药联用，治疗极晚期的癌症患者，对PD1的增敏效果非凡。
I期临床数据（略）
5、PD1的增敏剂：NKTR-214
NKTR-214是一种CD122偏向IL-2通路激动剂，能激活适应性免疫系统，在肿瘤微环境中扩增自然杀死细胞和CD8+T细胞。
临床I期和II期数据显示：NKTR-214联合PD1的O药，具有治疗多种类型肿瘤的疗效
9组难治性肉瘤患者，目前已完成5个队列入组。每组10人，共50人，其中50%患者对≥3种疗法难治：
平滑肌肉瘤（LMS）、
未分化多形性肉瘤（UPS）、
去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、
软骨肉瘤（CS）、
骨肉瘤（OS）。
中位随访13个月的数据，难治性肉瘤患者中安全且可耐受，1例平滑肌肉瘤、1例软骨肉瘤、2例未分化多形性肉瘤，均达到ORR。
去分化脂肪肉瘤，随时间推移表现持久的病情稳定。
数据显示好于之前公布的数据“PD1的K药与NKTR-214的联合”（40例软组织肉瘤患者）。
肉瘤是免疫检查点抑制剂PD1单药疗法，疗效最低的疾病，此项临床研究，意味着门槛大大放低。
O药联合NKTR-214组合，在不同亚型的肉瘤临床受益率，整体平均20%-40%，大致符合＞20%的客观反应率目标，远大于PD1的O药单药治疗肉瘤仅5-8%有效率，达到了NKTR-214增敏PD1治疗肉瘤的概念验证目的。
6、PARP抑制剂 Lynparza（利普卓）：
PARP突变或过表达，不但与肿瘤类型相关，而且，与人种有关
种系BRCA突变（gBRCAm）导致的双链DNA断裂修复缺陷是转移性胰腺癌（mPC）的一个风险因素，定义了胰腺癌的一个亚群。在某些mPC人群（如阿什肯纳兹犹太人，Ashkenazi Jews）可能高达15%
种系BRCA突变（gBRCAm），缺陷肿瘤对铂和PARP抑制剂具有先天的敏感性，Lynparza是一种PARP抑制剂
II期临床数据：
单药治疗23例先前已治疗的gBRCAm mPC患者中取得了积极疗效：肿瘤应答率22%、无进展生存期4.6个月、总生存期9.8个月。
在这些数据支持下启动了双盲安慰剂对照III期研究POLO，将接受一线含铂化疗病情未进展的gBRCAm mPC患者转向Lynparza单药维持治疗。
该研究是评估一种靶向制剂治疗由一种生物标志物选择的胰腺癌患者群体的首个III期研究，同时Lynparza也是在III期研究中使gBRCAm mPC患者生存获益的第一个PARP抑制剂。
7、首款靶向AMHRII的Murlentamab单抗 治妇科癌
AMHRII（Anti-Mullerian-hormone receptor II）属于TGF-β受体家族，约70％的妇科肿瘤中发现AMHRII的膜蛋白表达。
低岩藻糖和增强FcRn受体结合力的单抗，通过结合巨噬细胞的CD16靶点介导ADCC作用：
Murlentamab单抗以及与卡铂、紫杉醇联合用药治疗晚期妇科癌的临床试验结果：
68例患者，其中59例用于Murlentamab单抗单独给药，9例用于和卡铂、紫杉醇联合用药。
临床试验结果没有观察到明显的剂量毒性，大部分表现为疲劳无力的症状。
单独给药中有1例患者表现部分缓解，联合用药中9例患者中出现4例响应(1 CR+3 PR)。
22位(33％)患者在4个月时无进展。
17位患者在治疗超过6个月后，6/9(67％)卵巢颗粒细胞癌患者单用Murlentamab单抗，4/5(80％)的子宫内膜癌和宫颈癌Murlentamab单抗联用化药，PFS显著延长。
因而，临床试验结果表明采用靶向AMHRII的Murlentamab单抗以及联合化药，化疗在晚期妇科癌中治疗的潜力。