田秦杰教授：流产免疫机制与孕激素保胎机制新进展

流产的发生机制复杂且有诸多问题尚未阐明，一直是妇产科领域的研究热点。近期发表于《生殖医学》杂志的《流产免疫机制与孕激素保胎机制新进展》一文重点阐述免疫功能紊乱相关的流产发生机制，下面我们就来看看这篇综述的概览。

流产发生的免疫机制

流产的发生机制相当复杂，尤其在早孕期（妊娠12周前），由于胚胎处于一种不稳定的状态，容易受到一些因素的影响而造成流产。植入母体的胚胎和滋养细胞因携带父系遗传基因可编码同种异体蛋白，可能会引起母体的免疫排斥反应。现在一些研究认为，母体免疫功能紊乱可能是很多不明原因流产的发病机制，虽然其机制尚未完全阐明，但对一些妊娠免疫特征已经形成共识。下面来看看目前主要的流产免疫机制的进展。

母胎界面HLA

特异表达于滋养层细胞的HLA-G可通过多种机制发挥免疫抑制的作用以诱导并维持妊娠免疫耐受。HLA-G具有非常显著的NK细胞抑制作用，以防止胎儿组织受到NK细胞的攻击[1]。

不对称抗体

研究发现胎盘滋养层细胞合成大量不对称抗体（asymmetric IgG，aIgG）。aIgGs可以发挥类似封闭抗体的作用，与膜上和细胞质中的某些白细胞发生反应，从而发挥免疫上隔离胎儿的功能。

Th1/Th2平衡

辅助性T淋巴细胞1型（Th1）和2型（Th2）在机体免疫中发挥不同的作用，Th1细胞可分泌IL-12和INF-γ，以对抗细胞内感染；而Th2细胞则分泌IL-4、IL-5和IL-13，减轻炎症反应。在妊娠期间，可以观察到Th2活性升高，这有助于妊娠免疫耐受维持。

NK细胞

在妊娠妇女中常可观察到外周血NK细胞活性降低，可能因骨髓中的NK细胞可在雌激素和孕酮的共同作用下迁移到子宫成为子宫NK细胞导致。子宫NK细胞是子宫内膜淋巴细胞中数目最大的亚群，在滋养层的迁移和侵袭中发挥重要作用。

其他淋巴细胞

除上述免疫细胞的变化外，蜕膜中淋巴细胞的主要特点还包括：粒细胞和B细胞极少、子宫内膜T细胞减少同时巨噬细胞数量有所增加。肥大细胞、巨噬细胞及中性粒细胞均被发现对着床过程具有重要作用，这些细胞可能具有促炎症和抗炎的双重功能，可通过分泌促炎和抗炎细胞因子参与妊娠免疫平衡的维持。

自身相关抗体

自身相关抗体包括非组织特异性抗体，这些抗体的长期存在可能导致妊娠预后不佳，但是目前并无直接证据表明这些抗体本身对妊娠有害，它们可能仅仅是母体自身免疫耐受和促炎反应易受破坏的标志物[1]。

总体而言，可以认为胚胎植入过程是一种处于微妙平衡的促炎状态。与未妊娠状态相比，妊娠期间孕妇的全身炎症标志物表达增加，而这些炎症因子受到雌激素和孕激素的调节。

孕激素的保胎机制

孕激素影响着妊娠的各个环节，对妊娠的正常维持起到关键作用。下文将以地屈孕酮为代表介绍孕激素保胎的机制及一些新进展。除了免疫保护机制，地屈孕酮还具有增加子宫血流灌注、改善子宫内膜容受性和抑制子宫平滑肌收缩的保护机制，下面我们将更为详细的介绍具体的作用机制。

一免疫调节机制

01

PIBF途径：在孕激素存在的情况下，活化的淋巴细胞可分泌孕酮诱导封闭因子（PIBF），它是胚胎保护性免疫调节和胚胎存活的关键。PIBF可通过影响Th1/Th2平衡、增加Th2型细胞因子生成、诱导偏向Th2的免疫反应并抑制NK活性、诱导aIgG抗体生成增加，来促进胚胎存活。地屈孕酮可通过激活淋巴细胞合成PIBF进行免疫调节，发挥抗流产作用。地屈孕酮及其主要的代谢产物二氢地屈孕酮（DHD）可显著增加外周血单核细胞Th2细胞因子IL-4、IL-10和IL-13的生成，显著抑制Th1细胞因子IFN-γ和TNF-α的生成[2]。

02

Tim-3途径：Tim-3（T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域包含分子-3，T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-containing molecule-3，Tim-3）的表达水平与NK细胞功能密切相关，Tim-3+的NK细胞有利于母体接受胚胎，并在怀孕早期保护其免受各种感染。NK细胞上的Tim-3的表达受到母体免疫系统和妊娠相关激素变化的影响，孕酮也可能通过Tim-3途径调节NK细胞的功能，诱导免疫耐受[3]。

03

半乳凝素1（Galectin-1，Gal-1）途径：Gal-1在早期妊娠中表现出免疫抑制特性，可诱导T细胞调亡。Blois等[3]的研究显示，在小鼠模型中，地屈孕酮可增加子宫肌层和蜕膜中的Gal-1表达水平，进而可能通过调节母胎界面的Gal-1表达发挥保胎作用。

04

Th1/Th2平衡途径：除了前述通过PIBF途径调节Th1/Th2平衡以外，对复发性流产妇女外周血单核细胞的研究表明，孕酮可直接抑制淋巴细胞产生Th1细胞因子IFN-g和TNF-α，上调Th2细胞因子IL-4和IL-6的产生，导致Th1向Th2细胞因子的转变，从而调节Th1/Th2平衡[2]。

二增加子宫血流灌注

一氧化氮可以显著降低子宫动脉阻力指数，增加血流量。在人脐静脉内皮细胞模型中，地屈孕酮可以显著增加内皮细胞一氧化氮的生成及eNOS（内皮一氧化氮合成酶）的活性，而且其作用呈时间和浓度依赖性[4]。该结果提示，地屈孕酮可能通过诱导内皮细胞NO生成，增加子宫血流，起到妊娠保护的作用。

三改善子宫内膜容受性

子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力。在多囊卵巢综合征（PCOS）大鼠模型的研究表明，地屈孕酮可通过雌二醇/孕酮比值，上调ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）、孕酮受体（progesterone receptor，PR）表达、内膜同源框基因A10（homeobox A10，HOXA10）、整合素ανβ3（integrin ανβ3）来改善内膜容受性，改善卵巢的功能，提高胚胎着床率[5]。此外，一项在PCOS患者的临床研究中，研究表明促排卵前一周期口服地屈孕酮预处理联合本周期排卵后地屈孕酮黄体支持疗法可以增加子宫内容受性来改善患者的妊娠结局[8]。

PCOS 促排卵妊娠大鼠加用地屈孕酮后，子宫内膜HOXA10、整合素αν β3 表达明显增强，Emx2 的表达有所下降，子宫内膜容受不良的状态得到改善，有利于胚胎着床，提高了早期胚胎的着床率。A 组（正常妊娠组）、B 组（PCOS 妊娠组）、C组（PCOS 妊娠加地屈孕酮组)。

四松弛子宫平滑肌

研究显示地屈孕酮能够抑制高钾和催产素诱导的子宫平滑肌收缩，这种抑制作用可能通过电压门控钙离子通道发挥作用[6]。此外值得注意的是，一项以妊娠大鼠子宫平滑肌为试验标本的体外研究显示，地屈孕酮对催产素引起的子宫平滑肌收缩的抑制作用并不受孕激素受体拮抗剂米非司酮的影响，即地屈孕酮可快速、直接抑制子宫平滑肌收缩，且该作用并不依赖于孕激素受体[7]。

结 语

流产是妇产科的常见疾病，成因复杂，机制研究还有许多未阐明的问题。越来越多的证据表明，免疫紊乱可能是许多原因不明流产的成因，因此，妊娠免疫耐受方向已成为该领域的研究热点[8]。可以预见，妊娠免疫耐受领域的理论研究突破必将对未来流产的诊断和治疗方向给予新的启示。此外值得注意的是，孕激素作为妊娠过程中最为重要的激素之一，发挥促进妊娠的功能与免疫调节过程密不可分，对其具体作用机制的研究有利于妊娠相关的机理阐明及流产的防治。