专家论坛｜原发性肝癌中医药诊疗原则及方案构建
原发性肝癌全球年新发病例84.1万人，死亡78.2万人，发病率与死亡率分别位居恶性肿瘤的第6位和第2位[1]。我国原发性肝癌患者5年生存率仅为12.1%[2]。原发性肝癌的治疗方案主要是早期外科切除术、肝移植术、局部消融治疗、介入治疗、分子靶向治疗等，中晚期以全身综合治疗为主[3]。原发性肝癌发病隐匿，大多数患者确诊已为中晚期，只能进行全身综合治疗。肝动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期肝癌最常用的方法之一[4-5]，虽然可以延长患者的生存期[6]，但存在栓塞术后综合征、肿瘤的复发和转移等棘手问题。
原发性肝癌的诊治已经进入多学科诊疗团队(MDT)模式，中国临床肿瘤学会2020年制定的《原发性肝癌诊疗指南》[3]指出中晚期患者应积极联合系统治疗等其他方法，更好地控制肿瘤进展，延长生存时间。国家卫生健康委员会医政医管局2019年制定的《原发性肝癌诊疗规范》[7]推荐的中医疗法包括辨证论治汤剂、中成药、中医特色疗法，肝癌的中医药全程介入和个体化诊治有独特优势，尤其是在降低不良反应、减少肿瘤复发、抑制肿瘤生长、提高机体抵抗力、改善患者生活质量方面发挥重要作用[8]。但由于此类研究循证级别较低，没有明确临床如何具体使用，无法很好的推广应用。本研究团队在中医药全程介入肝癌的规范化治疗方面进行了深入的临床研究，积累了一定的经验。
笔者认为正气不足是肝癌发生的内在原因，癌毒是肝癌发病的主要病邪，气滞、血瘀、痰浊阻滞肝脏是肝癌发生的主要病机。治疗以扶正固本为主，配合疏肝利胆、益气活血、软坚活血、清热利湿、消积散结、抗癌解毒之法。原发性肝癌一般分为早中晚期，每期都有相应的治疗方法，在治疗过程中会有不同程度的不良反应发生，中医药全程参与原发性肝癌的诊疗过程，可起到减毒增效的作用，具体方案构建原则如下。
1早期肝癌手术切除，扶助正气防复发
早期肝癌患者通常选择肝切除术、肝移植术、局部射频消融术等方法。鉴于我国肝源紧张，一般首选肝切除术和局部消融术治疗。早期肝癌患者肝切除术后5年复发率高达50%~70%[9-10]，因此降低术后复发率是肝癌切除术后的关键。此时结合中医药扶正祛邪治疗能够降低术后复发率。Chen等[11]通过一项全国多中心、随机对照临床研究表明，原发性肝癌根除切除术后联合中药槐耳颗粒能够延长患者无复发生存期(RFS)和总体生存期(OS)、降低肝外复发率(ERR)，联合组与对照组平均RFS为75.5 vs 68.5周，OS为95.19% vs 91.46%，ERR为8.6% vs 13.61%。陈红云等[12]通过对多中心的回顾性研究，发现肝癌切除术后联合华蟾素治疗，能够延长患者RFS，降低复发或转移率，两组Ⅰ a、Ⅰ b、Ⅱ a期患者RFS分别是18.43、11.97、11.53个月vs 14.81、7.73、6.00个月。
肝癌发病之初，机体正气尚能抵抗癌毒，早期行根除性手术虽能祛除癌毒，但同时亦损伤正气，此时中医治疗要以扶正为纲，以抑瘤、理气、活血兼清毒热为领。方剂可选用四君子汤、柴胡疏肝散、小柴胡汤等方加减治疗，气虚可用党参、人参、黄芪等；阴虚可用生地、枸杞子、沙参等，药理学研究发现生地对血液系统、免疫系统、心血管系统均有显著调节作用，其主要提取物梓醇具有抗凋亡、抗炎、降糖、抗肿瘤特性[13]，梓醇在肝癌中抗癌作用可能与调节miR-140-5p的表达有关[14]；血亏可用当归、熟地等，当归通过增高红细胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活力缓解大鼠的血虚证[15]，当归水提物当归多糖具有增加免疫力、促进造血、抗衰老的作用[16]；免疫力低下者可用冬虫夏草、西洋参、白芍等，药理学研究发现冬虫夏草通过参与多条信号通路，直接或间接地发挥抗氧化、调节免疫、抗肿瘤、降血糖血脂、抗肝纤维化等作用[17-18]。西洋参皂苷类成分通过增加中性粒细胞数、γ干扰素、巨噬细胞吞噬能力来增强免疫力低下斑马鱼的免疫功能[19]。祛邪抑瘤可选用解毒抗癌之品，如半边莲、半枝莲、白花蛇舌草等，半边莲-半枝莲是临床常用的抗癌药，体外研究显示二者对肝癌细胞SMMC-7721有抑制增殖的作用[20]。白花蛇舌草在消化系统肿瘤、肺癌、前列腺癌及宫颈癌等疾病中均表现出抗癌疗效[21]。活血化瘀之品，如丹皮、赤芍、郁金等, 软坚散结之品，如龟板、鳖甲，在原发性肝癌、肝硬化等疾病中可改善肝功能，控制疾病进展[22]。多项研究表明鳖甲具有抗肝纤维化、抑制体外肝癌细胞Hep3B增殖转移作用[23-24]；同时也要善用虫类药物，如全虫、蜈蚣、蟾酥，虫类药物可通经络，散郁结，克毒攻坚，亦如《临症指南医案中》“藉虫蚁血中搜剔以攻通邪结”，基础研究表明蟾酥可通过调节c-Met/ERK信号通路抑制肝癌细胞HepG2的上皮-间质转化，从而抑制细胞的侵袭和转移[25]。
2中期肝癌微创治疗，祛除癌毒增疗效
中期肝癌患者失去手术根除机会，通常选择TACE、局部消融、放射治疗等综合治疗方法。TACE术后通常出现栓塞后综合征，局部消融后伴发疼痛、发热、恶心等消融后综合征，放射治疗可发生放射性肝病等。此时联合中医药疗法，能起到协同增效减毒的作用。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究[26]表明，TACE术后使用大柴胡汤合香砂六君子汤颗粒可以防治肝癌栓塞术后综合征，治疗组在术后7 d恶心、发热、腹痛等症状发生率明显低于安慰剂组。刘永刚等[27]通过益脾养肝方联合经皮射频消融术(RFA)治疗原发性肝癌与单纯RFA相比较，治疗组在术后14 d降低肝功能、炎症指标和肿瘤标志物——甲胎蛋白(AFP)、高尔基体糖蛋白73(GP73)、岩藻糖苷酶(AFU)，以及改善临床症状方面，疗效确切安全。蒋璇等[28]采用复方苦参注射液联合放射性125Ⅰ粒子植入治疗原发性肝癌，治疗组患者的近期肿瘤局部控制、疼痛缓解率、生活质量改善、AFP的下降程度均优于对照组，而且治疗组能够减少粒子植入后引起的白细胞升高、肝功能异常等不良反应，认为中西医结合治疗能够缓解粒子植入的副反应，起到增效减毒的作用。本科室陈晓琦等[29]评价了扶正消瘤颗粒联合综合微创治疗原发性肝癌(BCLC分期B期)的临床疗效，表明该疗法能够改善KPS评分、Child-Pugh分级；另一项研究[30]显示扶正消瘤颗粒可明显改善TACE序贯RFA治疗后患者生活质量，降低缺氧诱导因子1α(HIF-1α)水平，下调血管内皮生长因子(VEGF)的表达，抑制肿瘤血管生成。基础实验证实扶正消瘤颗粒能够下调HepG2肝癌裸鼠的FGFR4、MMP2、Cyclin D1以及Bcl-xL蛋白的表达[31]；在体外可抑制Bcl-2和Survivin蛋白的表达，增强P53蛋白的表达进而诱导肝癌HepG2细胞凋亡发挥抗癌作用[32]。
对于中期肝癌，中医参与治疗主要针对微创疗法的不良反应，本科室陈欣菊教授主持编写的《原发性肝癌经肝动脉传疗栓塞术后中西医结合康复专家共识》[33]得到了中国康复医学会、河南省康复医学会的认可，该共识强调肝癌TACE后中医康复管理应分阶段辨证论治，具体方案如下。(1)TACE术后0~2 d：见恶心、呕吐，胃脘痞闷或胀满，嗳气，舌苔白腻，脉滑，选用旋覆代赭汤加减。(2)TACE术后2~7 d：见午后或夜晚发热，肝区疼痛，口干，脘腹胀满，胁下肿块，便干尿黄，面色萎黄，舌质暗有瘀点，舌苔薄黄脉弦，选用小柴胡汤合下淤血汤加减。(3)TACE术后8~30 d：症见脘腹胀满、倦怠乏力、纳食乏味、低热、肝区隐痛不适，舌质淡红，舌苔薄白脉沉弦，选用补中益气汤加减；症见肝区隐痛，胁下积块，潮热盗汗，头昏目眩，纳差乏力，腰膝酸软，舌红少苔脉细数，选用六味地黄汤加减。此外，针对TACE术后出现的栓塞后综合征，可选择中医外治疗法。
3晚期肝癌对症治疗，减少疾苦保生存
肝癌病至晚期，常伴有免疫力低下，肿瘤全身转移，恶病质等并发症。癌毒耗气伤血，可见肝肾阴虚、生风动血，或见阴阳两虚之证。此期为终末期，主张以中医为主导，西医综合疗法为辅助，治疗目标是延长生存时间，减轻疾病痛苦。一项纳入全国15家医院的多中心、回顾性队列研究[34]显示，489例Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的肝癌患者分为中医组、中西医结合组和西医组，三组0.5年、1年、2年生存率分别为50%、9%、1% vs 70%、30%、6% vs 50%、10%、0；与中医组和西医组相比，中西医结合治疗能够延长Ⅱb、Ⅲa及Ⅲb期患者的中位生存期。
晚期患者常伴有阴液亏耗，燥湿相合；或脾肾两虚，阴阳俱损；肝胆湿热与脾胃虚寒并存的寒热胶结；或湿热蕴毒，热入血分。其治疗当以扶正为主、祛邪为辅，以期提高患者生存质量。此期可选用方剂有一贯煎、青蒿鳖甲汤、二至丸、知柏地黄汤等。可加用西洋参补气养阴、白术健脾燥湿化痰、山萸肉滋补肝肾。可选用中药注射液有黄芪注射液、参附注射液、贞芪扶正注射液、人参多糖注射液等。同时也可酌情配合中医外治疗法，如本科生自制的消癌止痛贴(乳香20 g、没药20 g、马钱子20 g、山奈20 g、元胡30 g、麝香0.1 g)外敷疼痛部位，可以提高镇痛满意度，减少吗啡缓释片用量及不良反应[35-36]。
4展望
原发性肝癌如能早发现、早诊断、早治疗可以达到比较好的治疗效果，但目前发现的原发性肝癌多为中晚期患者，需要制定多学科、个体化、规范化的治疗方案，提高临床疗效，从临床研究发现原发性肝癌的治疗过程中均需要中医的全程参与，起到修复损伤、减少不良反应、减少复发和转移、提高生活质量、延长患者生存期的作用。未来需要继续开展大样本、多中心、中医全程参与不同阶段原发性肝癌的临床研究项目，为制定中西医结合治疗原发性肝癌提供高级别的循证医学证据，为广大患者提供更有效的诊疗方案。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.002
赵文霞，陈欣菊. 原发性肝癌中医药诊疗原则及方案构建[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(9): 2005-2008.
本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇
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