为什么高脂肪饮食会促癌？原来，它们在给癌细胞“打掩护”...

7小时前

结直肠癌（大肠癌，CRC）是对初始在结肠或直肠部位的组织发展形成的癌症统称。它是仅次于乳腺癌和肺癌的第三大常见恶性肿瘤，患者占比高达9.4%，其中中国结直肠癌患者占全球31%。结肠癌导致的死亡人数在中国癌症死亡人数排行榜中位列第五。不仅如此，在许多其他国家，早发性结直肠癌（年龄小于50岁人群）的发病率连年上升。

众所周知，病从口入。饮食是直接影响健康和疾病状态的一个重要因素。越来越多重要的流行病学和临床前研究将长期的饮食模式（如高脂肪饮食）与几种类型的癌症联系了起来，包括结直肠癌。然而，肠道上皮细胞对高脂肪饮食的适应是如何改变癌症风险仍是未知的。

肠上皮是由位于隐窝基底的Lgr5+肠道干细胞（ISC）维持，并产生肠内壁的多种特殊细胞类型。这些快速更新的ISC通过平衡干细胞的自我更新和分化来协调肠道适应，以响应饮食改变的环境。肠道干细胞也是许多早期肠道肿瘤的起源细胞，与膳食营养素、共生微生物和免疫细胞相互关联。因此，了解饮食如何诱导肠道干细胞及其周围成分的变化，将有助于阐明结直肠癌发病的早期步骤。

近日，发表在《Cell Stem Cell》上的一项研究中，来自美国冷泉港实验室、哈佛医学院和麻省理工学院的研究团队通过小鼠实验发现，高脂肪饮食破坏了肠道微生物组、肠道干细胞和免疫系统之间相互作用的关系，导致免疫细胞对癌细胞样细胞“视而不见”，从而为肿瘤生长提供了温床。通过饮食、药物或改变肠道微生物组的组成有望增强癌症免疫疗法。

虽然，癌症用来逃避免疫系统的几种策略已得到充分研究，然而，科学家们对饮食如何影响肠道干细胞的肿瘤免疫识别知之甚少。

在正常情况下，免疫细胞在组织中巡逻，寻找并消除健康隐患。一些免疫细胞会寻找区分正常细胞和异常细胞的标签。其中一种就是主要组织相容性复合体II类，即MHC II类。

T细胞通过抗原呈递途径识别抗原是触发抗肿瘤免疫的主要机制。虽然主要组织相容性复合体I类（MHCⅠ类）抗原呈递途径介导的细胞毒性CD8+T细胞的激活在抗肿瘤免疫反应中起着主要作用，但MHCⅡ类介导的CD4+T细胞的激活也是肿瘤免疫的关键。细胞表面的MHC-II可以激活免疫系统来摧毁各种包括癌细胞的异常细胞。

为了探索高脂肪饮食如何干扰肠道干细胞中的免疫调节基因表达，研究人员检查了从对照和高脂肪饮食喂养的小鼠中分离的Lgr5+肠道干细胞的mRNA测序数据。

他们发现，高脂肪饮食降低了肠上皮细胞（包括ISC）中MHC II类基因的表达，而上皮MHC II类表达的降低与肠道微生物组多样性减少相关。

这就意味着，这些标签不会被免疫系统识别，因此异常细胞可以躲避免疫系统，并悄悄发展为肿瘤细胞。

为了深入了解能够诱导上皮MHC II类表达的微生物组成员，研究人员对分离自高脂肪喂养小鼠和对照组的粪便DNA进行了测序比较。与之前的结果一致，高脂肪饮食诱导的肥胖导致了肠道微生物组失调，粪便中的细菌多样性减少。在高脂肪饮食条件下显著减少的细菌包括螺杆菌属（Helicobacter）。

为了确定螺杆菌在小鼠中的定植是否与肠上皮MHC II类的表达相关，研究人员做了一个“肮脏室友”的实验。他们将没有这类细菌的小鼠与正常小鼠关在一起。结果，“干净”的小鼠被幽门螺杆菌感染，并产生更多的MHC-II标签。

然后，研究人员又对无菌小鼠进行粪便移植，再次证实螺杆菌定植与肠道上皮组织MHC II类表达水平相关。

这些结果表明，上皮组织MHC II类表达受肠道共生细菌（包括螺杆菌）的调控，并在高脂肪饮食反应中受到抑制。

这项研究同时提出了一种新的方法来促进目前的癌症免疫治疗，即通过饮食、药物或改变肠道微生物组组成，来增加MHC-II标签的产生，从而帮助免疫系统识别并消灭癌细胞。