45年风雨路：乳腺癌治疗进展
癌症研究的发展是肿瘤学科先驱和许多学术领袖共同努力的结果。癌症治疗手段在过去五十年中取得了巨大进展，总体上降低了癌症死亡率，尤其是乳腺癌的死亡率，这是癌症研究人员的莫大荣幸。
在上世纪70年代，外科手术和放射治疗已经是发展比较成熟的学科，而肿瘤学犹如刚出生的幼儿，前景广阔但成就较低（图1），此时对乳腺癌生物学的理解也是懵懂阶段，诊断主要是通过手术切开或切除后活检来进行，根治性乳房切除术是过去70年来的王者。不过在新的放射治疗技术不断发展的同时，内分泌治疗药物也开始登场，尽管有效，但整体上处于初级阶段，临床医生只有极少数药物可供使用。
图1 乳腺癌治疗手段进化（按实际应用年份大致显示）
第一个十年
为了开发新药，美国国家癌症研究所制定了一项大规模的药物筛选计划。在没有清晰分子靶标的情况下，该计划在各种体外模型上测试了成千上万种不同来源的化合物。随后也开发了细胞系和实验动物模型以探索相关药物的作用机理，以及探索新兴疗法的敏感性和耐药性。这一时期，ReldaCailleau开发了20多种MDA-MB系列乳腺癌细胞系，至今仍在广泛使用。基于Lynch，Anderson等的工作，家族或遗传性处置的概念开始受到人们的欢迎，鉴定治疗靶标的工作使得雌激素受体成为行业研发新药的目标，靶向治疗开始走向舞台。
在全身治疗领域，Hortobagyi博士的团队为蒽环类药物、紫杉烷类药物、卡培他滨和芳香化酶抑制剂的开发做出了贡献。他们于1974年开始尝试基于新辅助化疗的联合化疗，并将其确立为局部晚期和炎症性乳腺癌患者的护理新标准。对乳腺癌骨转移的研究工作又指导了二膦酸盐的临床使用，这些药物被纳入转移性疾病的治疗中。但乳腺癌化学疗法的早期发展较为缓慢，组合化疗的实践标准探索花费了20多年时间，蒽环类药物的引入使乳腺肿瘤学研究者更加乐观，基于剂量强化的治疗方案也带来了改善临床结局的希望。
化疗的最大成功在于其在辅助治疗中的应用，Fisher和Bonadonna凭借最初的临床试验结果开创性地发表了第一个代表性证据，即化学疗法可以提高普通人的实体瘤治愈率，并鼓励开展多项前瞻性临床试验。这些早期试验探索了基本问题，并促进了设计更好的确定性随机试验的发展。
1974年，针对局部晚期乳腺癌的新辅助化疗的临床试验也启动了。这种策略与辅助化疗的引入相平行，虽然花费了更长的时间才被采用，但是今天已成为乳腺癌临床护理标准。肿瘤，特别是HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性和三阴性肿瘤，也成为药物评估和生物学探索的首选目标。
第二个十年
1980年代是乳腺癌新药开发的艰难时期，研究人员评估了许多候选药物，但没有新的药物被批准。然而，重要的技术进展出现在影像学、活检诊断和放射治疗中（图1）。同时，根据临床前实验，Halstedian教条受到挑战，业内从根治性乳房切除术逐渐转向两步诊断策略。患者不再从麻醉中醒来，不知道自己是否失去了乳房，辅助性全身疗法广泛应用于中高危患者。同一时期也见证了支持治疗的重要进步，中心静脉导管和输液泵成为标准配置，有效的止吐药和止痛药改善了症状控制。骨定向疗法改善了高钙血症的控制结果，并转变了骨转移患者的临床治疗过程。自体骨的收集、保存和再输注骨髓以及后来的外周干细胞消除了剂量强化的障碍，而生长因子的支持则大大减少了化疗的感染并发症。
乳腺癌研究也逐渐步入分子生物学驱动的阶段，临床前模型的发展促进了人体试验的开展。转移过程和细胞周期成为深入研究的目标，大家开始认识到基因对易感性和肿瘤恶性进展的影响，激发了对癌细胞进行核型分析和研究致癌基因，如EGFR、HER2和c-MYC等。1980年代，牛津统计小组率先开展了meta-analysis，收集了数百项随机试验（包括数十万例患者）的患者信息，对与乳腺癌手术、放疗、化疗和内分泌治疗相关的一些重要临床问题进行了分析，得出了明确的答案，这些分析改变了全世界乳腺癌患者的护理标准。这些联合临床试验的总结表明，给予他莫昔芬佐剂5年可使复发率绝对降低12.6%，而卵巢摘除可使复发率类似地降低。二十年后，研究人员用相同的方法确定了芳香酶抑制剂相对于他莫昔芬的适度优势。
第三个十年
由于之前两个十年的大量研究，1990年代的乳腺癌治疗进展更有意义。紫杉烷类药物可以说是最有效的抗乳腺癌细胞毒性药物，得以快速开发并被纳入辅助治疗方案中。研究人员同期也证明了双膦酸盐在治疗乳腺癌骨转移、高钙血症和骨质疏松症预防和治疗中的重要作用。卡培他滨也完成了临床试验，并获得了正式批准。
得益于分子生物学家在1980年代确定了许多致癌基因、抑癌基因和分子靶标。John Mendelsohn及其同事基于针对EGFR的人源化单克隆抗体开发了一种新的治疗策略，最终推出了获得美国FDA批准的西妥昔单抗，并沿用至今。 基于这项工作以及Dennis Slamon， Mark Green和Bob Weinberg的研究小组在HER2上进行的临床前和临床工作，Genentech科学家开发了针对HER2的抗体，并将其用于临床试验。曲妥珠单抗在转移性乳腺癌中完成了随机临床试验，显示出改善总体生存期的有利作用，复发风险相对降低30％~40％，而10年死亡率降低了6.5％~6.6％。这些抗体药物的成功，又将我们带入另一个领域，同时也提高了乳腺癌的临床治疗获益。
在1990年代初期，基因表达谱分析在临床上获得应用，许多相关临床研究得以开展，评估了成千上万个基因的表达水平。基于此，研究者能够将特定基因组的表达与预后相关联，能够将乳腺癌分为各种分子定义的亚组，该技术促进了乳腺癌治疗的发展。当今使用的各种基因组图谱可将患者分为各种预后组，并协助临床医生选择最佳疗法。
第四个十年
时间步入2000年，新千年之初的主要事件是人类基因组计划的完成。该项目是北美和世界各地数百名科学家工作的成果，提供了今天继续为生物学研究提供支持的丰富的新信息以及各种技术。基因表达可以与其他组学相结合，从静态观察转移到路径的机制学研究，最终转移到系统生物学。这有助于更好地理解生物主导过程，识别驱动分子事件，验证分子治疗靶点。这一时期，对乳腺癌的有了更清晰的认识，乳腺癌是起源于同一器官的多种分子综合症的集合体，各种分子亚型具有不同的临床行为、转移模式和对现有疗法的敏感性。而治疗手段也不像1970s，临床医生的工具包括了前哨淋巴结活检、芳香化酶抑制剂、氟维司群、调强放射治疗、APBI、卡培他滨和氨基双膦酸盐等。
现在
把目光收回到眼下。现代手术、放疗、化学疗法和内分泌治疗显然对乳腺癌的死亡率和生活质量产生了重大影响。我们正准备朝个性化精准医学迈出下一步，分子亚型得到了广泛的认可和接受，临床实践中基因表达谱分析为选择最佳疗法提供保障。
在过去的几十年中，内分泌治疗一直是乳腺癌治疗的基础，激素受体阳性乳腺癌的系列活检证明了诊断时存在的分子异常，以及在临床明显转移发展过程中发生的变化，它们还显示了治疗的分子效应，暗示了耐药的潜在机制。
与大型临床试验相关的人类基因组计划和转化研究证明了在各种乳腺癌亚型中发现的许多基因组异常，包括PIK3CA突变、p53突变、细胞周期蛋白D1和FGFR1的扩增以及许多频率较低的基因异常。这些发现为靶向治疗提供了依据，基于这些基因组观察结果和雷帕霉素抑制剂在哺乳动物中的靶标可用性，Gabriel Hortobagyi团队的第一个策略是将依维莫司与芳香酶抑制剂联合使用，并最终促使了联用疗法的批准和PI3K抑制剂alpelisib的上市。他们的下一个策略是将CDK4 / 6抑制剂纳入一线内分泌治疗，这是由于细胞周期蛋白D1的扩增和增殖是抵抗内分泌治疗的重要因素。Ribociclib与芳香酶抑制剂的组合可使中位进展时间几乎翻倍（危险比，0.58），并改善了总缓解率和临床受益率。
作为科学进步的结果，乳腺癌管理的格局已发生了巨大变化。下图是按临床亚型总结了当前的护理标准，毫无疑问，该方法将继续发展。
如果使用美国国家癌症研究所和美国癌症协会每年进行的基于人口的观察来反映过去五十年来科学进步的影响，下表则显示了过去46年中相对生存率的变化，分别代表了不同乳腺癌的预后显著相提高和绝对改善，数值的变化显示了1973年至2019年之间的进步，反映了检测和治疗的发展。
在过去的五十年中，乳腺癌研究的重大进展改变了护理标准，一些进步显著提高生存率并降低死亡率，而另一些则导致了生活质量的提高。早期对“以患者为中心的护理”的重视改变了专科之间的相互作用，并导致了临床基础设施的重新设计。
我们之所以走的更远，是因为我们站在巨人的肩膀上。下一个十年、二十年、三十年将有那些进步，你我共同见证。
参考文献