遇见刘利平 | 一个想把新药结构式刻在墓碑上的创业者
“I would like this simple formula to be on my tombstone.”
——Stephen Hawking (1942-2018)
如果能在离开这个世界的时候，留下一道公式，一则定理，一个新药的结构式，那将是怎样丰富的一生？君圣泰创始人刘利平博士是笔者遇见的受访者中，第一个提到“想把新药结构式刻在墓碑上”的创业者。
为何会有这种想法？这或许与刘利平正在从事的根植中国、面向全球的原创新药开发工作有关。开发出在全球市场占有一席之地的“重磅炸弹”药物（blockbuster drug）是所有从事新药研发人员毕生的追求和梦想，刘利平当然也不例外。
在全球范围内，相比其他慢性疾病，唯有慢性肝病导致的死亡率持续上升，其中非酒精性脂肪肝炎（NASH）是危害人类健康的主要慢性肝病之一。在美国，随着丙肝被治愈，NASH正成为肝移植最主要诱因。在中国，随着生活水平提高，慢性病已经成为威胁国民健康的头号杀手，其中NASH的发病率逐年升高。
NASH一般伴随着肥胖、2型糖尿病、高血脂、高血压等代谢综合征高发，在全球发病率已经高达3~5%且持续上升，在糖尿病患者中发病率更是高达22%；同时是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。
君圣泰创始人刘利平博士
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站在未来看现在，找准赛道
在2014年的JP摩根大会上，Intercept公布奥贝胆酸治疗NASH的II期临床数据后，股价从72.39美元飙升至445.83美元，成为当年JP摩根上最大的“黑马”企业。这反映出市场对攻克NASH的诉求呼声渐高，使得投资者对奥贝胆酸寄予厚望。
当所有人都在被奥贝胆酸发出的光环惊叹，有着多年代谢病药物开发经验的刘利平却从数据中看到一颗“黑子”——受试患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）上升。这意味着，NASH患者接受奥贝胆酸治疗，虽然能够使肝脏获益，但会带来潜在的心脑血管疾病风险。
基于既往对代谢病药物开发的经验，刘利平和她的团队推测由于NASH发病机制复杂，多合并其他慢性代谢病，针对单一靶点的药物对于NASH治疗未必是最优解。同时，由于NASH是一个慢性病，患者需要长期服药，因此对药物的安全性要求也非常高。
一个理想的治疗NASH的药物，应该在保证长期用药安全性的前提下，针对多通路多靶点是实现持续临床效果的关键。而后的事实也证明：Gilead、Novartis、Allergan等巨头在NASH药物开发领域，纷纷布局联合疗法以期达到多靶点多通路的效果。
“NASH好比四、五十年前的糖尿病，将是一个水大鱼大的市场。就像胰岛素上市近百年，二甲双胍上市50多年，糖尿病领域还是需要很多药物，胰岛素、GLP-1、DPP4、SGLT-2类药物每年卖出几十亿美元的销量，解决大量需求。”刘利平解释道，“在人类几百万年的进化过程中，对食物的热爱已经写进了我们基因的源代码。很多人每天谈减肥，可是真能瘦下来的比例又有多少呢？”
一个新药的开发平均需要10年。刘利平深知，随着时间推移，一旦疾病谱发生改变，现在的投入有可能是“竹篮打水一场空”。要做，就做未来的疾病，解决未来的痛点，而NASH恰好是未来的高发疾病，未雨绸缪正当时。
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埋头苦干时，更要知己知彼
如前所述，刘利平在5年前便意识到奥贝胆酸的“不完美”，并决定做更好的NASH药物。通过查阅大量文献，他们团队发现解决NASH的最佳途径是开发多通路多靶点的药物或者建立组合疗法。
在化合物设计上，君圣泰制定了“肝脏获益+心血管获益”的双重目标，并筛选出候选分子HTD1801。此外，该公司还开发了多款治疗胰腺炎等其他消化代谢疾病的在研产品，比如计划递交开展II期临床试验的HTD4010。
2018年10月，君圣泰顺利获得FDA同意开展HTD1801用于治疗NASH的临床II期试验；一个月之后，FDA授予HTD1801治疗NASH的快速通道审评资格认定，这是目前中国公司唯一获得美国FDA快速通道认证的NASH在研新药。
通过罕见病加速上市的策略是很多国际公司开发产品的策略。 据IQVIA最新发布的研究报告，在2018年FDA批准上市的59款药物中，57.6%（34款）曾被授予孤儿药资格。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种罕见性疾病，奥贝胆酸曾拿到该适应症的“孤儿药”称号，并在2016年5月27日以作为PBC二线药物的角色，获得FDA的上市批准。
借鉴奥贝胆酸的临床开发策略，刘利平和她的团队根据HTD1801的化合物设计将眼光瞄准了另一种罕见肝病、但目前尚没有药物批准上市的原发性硬化性胆管炎（PSC）。
虽然PBC和PSC同属于非感染性慢性进行性罕见肝病，两者的发病机制及患者人群却有很大的不同。PSC除了与胆管、肝有关，还与炎症性肠病、肝肠循环等有关，而君圣泰设计的候选药物HTD1801在设计时恰巧考虑了肝肠循环机制。
2016年君圣泰向FDA申请并获得了HTD1801治疗PSC的孤儿药资格认定。2018年，FDA授予了HTD1801治疗PSC的快速通道审评资格认定。据公开信息显示，HTD1801是目前全球唯一一张治疗PSC的快速通道审评资格。
刘利平坦言，NASH是“大适应症”，临床试验涉及的受试人数较多，临床研究战线较长。而PSC属于罕见性疾病领域，患者群体较少，临床试验规模也小很多。顺利的话，HTD1801也有望像奥贝胆酸拿下PBC一样，成为全球第一个获批的PSC药物。
科学创新不是一蹴而就的，需要时间的积累。但企业却需要在市场竞争中找到一个生存点。刘利平发自内心地感谢Intercept这样的先行者，让他们从中借鉴和学习临床开发策略。
奥贝胆酸带有“折扣”的III期临床结果，让投资者看到还有很多亟需填补的空白，越来越多投资交易涌入这个领域。就在记者采访刘利平的前一天，勃林格殷格翰宣布以8.7亿美元（4000万美元首付款+8.3亿美元里程碑付款）从柳韩洋行引进一款GLP-1/FGF21受体双重激动剂，开发NASH适应症。
与此同时，接二连三的临床试验未达终点消息使得NASH开发正面临“山重水复疑无路”的困境。比如吉利德科学的ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）是第一个完成III期临床的NASH新药，但未能达到试验终点；诺华/Conatus 合作开发的Emricasan（VAY785）在治疗NASH的一项IIb期试验未到达主要终点……
没想到的是，刘利平对竞争对手每一个试验背后的细节都掌握得特别清楚。从NASH发病机制到候选药物的靶点通路，从临床设计的不够严谨到企业制定策略的激进……其中每个产品的剂量爬坡、试验组与对照组的人数比例、试验结果的分析与推导，她几乎都熟稔在心，甚至指出其中的避险策略。不知道的，还以为她是在讲述自家产品。
零零白骨阵，座座丰碑论。刘利平表示，“NASH开发的'坑'很多。先驱和先烈，很多时候仅差一小步……”在创新早已无国界的全球化环境下，做创新药企业，首先便是要思考，自己究竟拿什么到国际舞台竞争。
在不忘初心、埋头苦干的同时，刘利平常提醒自己：仰望星空，知己知彼。正是通过分析竞争对手的得与失，得以更加巧妙地进行设计和开发，从而帮助君圣泰顺利避开一些“坑”。
借鉴前人失败的经验，在数位国际肝病专家的指导下，君圣泰为HTD1801设计出“可预测、可实现”的临床研究终点。已有数据证实，该候选分子活性组分在临床试验中展现出良好的成药性，肝脏和心血管双重获益。如今，NASH和PSC适应症正在进行II期临床，君圣泰计划在2020年公布II期临床研究数据。
于患者而言，刘利平希望HTD1801成为NASH和PSC一线治疗和基础治疗；于个人而言，她希望在自己“百年之后”，能将这个分子结构式刻在她的墓碑上。
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创业路上，与智者同行
刘利平于2011年回国创业，回国前曾在Stealth Bio和MannKind等生物科技公司担任科学领导职位。业内人士对这两家颇有特色的企业应该比较清楚，前者从事线粒体药物研究，后者开发了可吸入性胰岛素。
在尚未决定创业之前，一直负责早期研究开发的刘利平在2006年决定攻读MBA。“医药企业不是科研机构，它有商业上的考虑。一般研发人员在企业比较被动，董事会掌控着关闭或启动某个项目的最高权限。”刘利平解释道。
为更好地进行研究，刘利平认为理解商业决策的本质迫在眉睫，便前往商学院进修。像前面聊到“知己知彼、百战不殆”的商业战术，或与她在MBA课堂里接受的启迪有关。
“刘博危机意识特别强烈，这是我在跨国药企工作十几年从未体会到的一种感受。”坐在一旁的君圣泰首席运营官兼商务官吴艺霞趁着刘利平停顿的空隙，插了一句。
这份危机感从何而来？刘利平若有所思，“可能与我一直在startup成长有关。在创业前，就深刻体会一家企业从无到有、一步步走向成功的不易，首要目标是活下去。因为当生存都有问题时，其他再宏伟的目标可能仅仅是空想。”
在中、小生物技术公司里成长的刘利平，职业生涯做出的业绩却不容小觑。她曾主导1个新药上市申请，10多个新药临床试验申请，并见证2个“老东家”在美国纳斯达克成功上市。
当记者追问她为何将“把新药结构式刻在墓碑上”作为一个目标时？她谈到自己是极简主义者，于个人没有太多的物质需求，希望在其擅长的领域，开发出世界级的新药；对于一手创办的君圣泰，她则希望将其打造为一个源自中国的世界级新药公司，类似日本的Takeda、丹麦的Novo Nordisk等等。
刘利平还透露，之所以塑造出这样的价值观，离不开她身边多位智者的启迪。比如一生创办17家医疗健康技术企业的Alfred Mann；晨兴创投主席陈乐宗博士；海普瑞的创始人李锂先生……
从这些智者的身上，她认识到商业（合作）的第一要素是利他（满足他人需求）。正如默克集团创始人乔治·默克所言，“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来” 。
我们在访谈中还聊到巴菲特。与一般人对巴菲特的财富和投资之道的膜拜有所不同，刘利平则认为这位老人在获得巨大财富后，依旧保持高度自律和谦卑心态，不停止学习的精神是值得我们效仿的。她生命中遇见的几位智者，早已实现了财富自由，亦皆具有这样超凡的精神。
以终为始的目标导向，如影随形的危机意识，刘利平是一个十分难得的创业者。如果说有什么不足的话，记者担忧她这份率真能否在世俗中游刃有余？
刘利平似乎猜到记者的顾虑，也谈到个人性格导向的企业文化，并希望汇聚不同背景的合作伙伴，吸收多样化的观点，促使她多角度、更开放地思考，并将君圣泰打造成为一家真正国际化的创新药企业。
尽管创业艰辛，刘利平却心怀感恩，她庆幸自己没有生在叙利亚、伊拉克等战火纷飞的国家，而是生在不断崛起的中国。社会的进步，国家的发展，环境的稳定，赋予了他们这代人诸多机遇。能够创业，做点事情，她觉得既是一份幸运，也是一种责任。
正是率真坦诚的心态和行为，使得君圣泰员工私底下直呼刘利平“AI”，A指的Authenticity（真实），I指的是Integrity（诚信）。君子之风，圣人之道，泰然处世。刘利平的人格魅力，似乎已经刻画在“君圣泰”这三个字的意境里。最后，衷心祝愿这位崇尚“AI”的创业者，乘风破浪，披荆斩棘。