徐霆：All in 双特异性抗体
提起江苏康宁杰瑞，大家首先想到的可能是已进入III期临床的单域抗体PD-L1抑制剂（国内首个拿到临床批件的PD-L1项目，代号KN035），这是一款与生物标志物（Biomarker）联合开发的皮下注射的免疫肿瘤药物。
但如果从江苏康宁杰瑞官网公开的产品管线来看，8个在研项目中除了PD-L1和另一款处在临床II期的抗体融合蛋白外，剩下的6个项目全是双特异性抗体（Bispecific）。
这6个双特异性抗体项目中，有2个已经进入II期临床，剩下的4个正处在临床前研究阶段。从下一代产品的布局角度，用“All in 双特异性抗体”来描述这家企业的战略或许更为形象。
江苏康宁杰瑞在研产品管线
有人说，“种一棵树最好的时间是十年前，其次是现在”，做药亦是如此。康宁杰瑞是何时开始布局双特异性抗体呢？医药魔方“双特异性抗体专题报道”第二站来到了康宁杰瑞，并对其创始人兼CEO徐霆博士进行了访谈，希望这家公司的成长历程可以给大家带来一些启示。
历经7年，从平台到产品的“进化”
康宁杰瑞由徐霆博士于2009年4月回国创建。在回国之前，徐霆先后在Archemix Merck Serono和Biogen Idec公司的研发部门任职。
徐霆告诉记者，康宁杰瑞在双特异性抗体领域的探索可以追溯到2010年。上世纪90年代，基因泰克开发了一款叫做Knobs-into-Holes的平台，该技术是抗体重链有效异源二聚化的基础。不过这个平台性技术并没有解决大规模制造、过程控制和质量控制等方面的困难。
以“大规模制造”为例。这意味着，实验室规模产生的候选物在实现大规模的工业化生产时困难重重。徐霆回忆道，“我们当时主要是通过结构解析，并对抗体的Fc区进行改造，增加异二聚体形成并防止同二聚体的产生。”
在高分辨率结构的基础上，康宁杰瑞打造了具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术（CRIB）和混合抗体平台（CRAM）。前者可以开发出包含多重不同抗体的功能的单个抗体分子，后者则是利用单个细胞株表达多个不同的抗体分子。
“做新药不能过分着急，既需要尊重科学，也要尊重事物发展的客观规律。”徐霆坦言，“我们花了六七年时间，通过反复研究测试，解决双抗成药性、生产、质控等方面的问题”。
“倘若前期没有将一些潜在风险控制好，不说远期对临床试验的影响，就是对下一步的抗体纯化都会带来比较大的问题。”徐霆在访谈中对质控表现得尤为慎重，“我们目前已经在1000L的生物反应器中稳定生产了很多批次，大规模生产已经基本没问题了。”
预计3年，将有“双抗”品种获批上市
基于CRIB平台，康宁杰瑞首先试水了能识别HER2上两个不同表位的双特异性抗体项目（代号：KN026）。“KN026分子的大小和形状与天然IgG抗体相同。KN026采用常规抗体生产工艺，产品得率和质量都已经达到全球领先水平。”徐霆解释道。
2018年，KN026的临床试验申请先后获得中美监管机构的批准，也是国内首个获得“中美双报”批件的双特异性抗体项目，如今该项目已进入II期临床试验阶段。
当记者问到KN026的临床开发策略时，徐霆表示将主要从3个点切入：首先是基于用药标准，与罗氏的Herceptin一线治疗晚期乳腺癌进行“头对头”比较；其次是针对低表达和对Herceptin产生耐药抗性的肿瘤患者进行临床试验；第三是从生物标志物角度来进行开发。他坚信，KN026的开发成功将会为HER2驱动/表达的肿瘤患者提供新的治疗选择。
有趣的是，尽管KN026是该公司首个申报及获批临床的项目，但徐霆决定在将资源向另一个针对PD-L1/CTLA-4双靶点的项目（代号：KN046）倾斜。临床试验顺利的话，该公司计划于2020年下半年或2021年上半年向监管机构递交KN046的新药上市申请。这意味着，KN046可能会早于KN026获批上市。
“PD-L1、CTLA-4这两个靶点的生物学机制都比较明确，我们从2013年就考虑将它俩作为突破口，”徐霆解释道，“在后续的开发过程中，也证明了这个想法是对的。KN046现在在澳大利亚和中国进行临床研究，美国马上开启临床，总体看起来，安全性比预期的好，初步疗效也不错。”
他继续介绍，KN046是一种源自骆驼科的单域抗体Fc融合蛋白，稳定性好且活性高，同时还表现出免疫原性低、毒性小的特点。公司计划在即将召开的ASCO2019年会上汇报KN046的I期临床试验结果（摘要编号#2554）。
5月20日，康宁杰瑞在中国人民解放军总医院第五医学中心启动了KN046在晚期不可切除或转移性食管鳞癌受试者中的有效性、安全性和耐受性II期临床研究。
除了双特异性抗体的单药试验，这家企业也正在布局与其他产品的组合疗法。1月25日，该公司与东阳光达成合作，将KN046与甲苯磺酸宁格替尼进行组合，用于治疗肝细胞癌。随后，该公司又宣布KN046与东曜药业的TAB008 (贝伐珠单抗类似物)项目进行组合疗法。
同时，该公司已经为未来的“大产能”准备了充分的基建。位于苏州工业园区高贸区内占地75亩、建筑总面积达68000平方米、一期工程54000平方米的大分子药物研发与生产基地落成在即。徐霆说，项目建成投产后，双特异性抗体等大分子药物将达到百万支产能，产值过百亿。
江苏康宁杰瑞生物大分子药物研发与生产基地
创业10年，主要靠“自身造血”运营
除了在双特异性抗体领域大规模布局，鲜少进行大规模融资是笔者对康宁杰瑞的另一个关注点。你可能很难想象，这家创立近10年的新药开发企业，员工从1名扩展到近400名，却仅进行了一轮大规模融资。2018年年底，专注肿瘤大分子药物的江苏康宁杰瑞从苏州康宁杰瑞剥离重组，由尚城资本、PAG、国风投等投资机构领投，注资超过1亿美元。
“一方面，相比进入临床试验，临床前研究的花费要少很多；另一方面，我们有自身造血的生存模式。”徐霆口中的自身造血，指的是通过转让多个早期项目，获得现金流，支持核心产品的开发。
公开信息显示，康宁杰瑞拥有多个具有自主知识产权的蛋白质和抗体工程化技术平台，基于这些平台，该公司完成了50多个药物的早期研究开发。甚至有行业人士透露，国内有超过1/3的生物类似药早期项目出自康宁杰瑞。
但做生物类似药并不是徐霆的初心。徐霆告诉记者，他在创业伊始，就开始关注双特异性抗体项目。但回国之初，融资环境并不景气，甚至大部分国内投资者表示尚未听说过双特异性抗体。于是为了企业生存与发展，徐霆只能另辟蹊径。
为了实现“双抗梦”，徐霆舍弃了部分计划“一战到底”的项目，转让给正大天晴的重组人凝血VIII因子项目便是其中之一。
“当时确实挺不舍的，但作为创业者，你得站在管理企业的高度，首先是让公司活下去。”徐霆的心情似乎有些复杂，“不过看到合作伙伴已将项目推到了III期临床，便欣慰了许多，这也是对我们研发能力的一种认可。”
他还谈到，做企业总是万事开头难。不过一旦开发出首个项目，利用已有的平台，再进行其他项目开发就相对“轻车熟路”。比较艰难的是，要找到生物学机制明确的好项目没那么容易。
“做药，要时刻警惕，风险一路伴随。”尽管已进入了双特异性抗体开发领域的第一梯队，眼瞧着投资者对这个领域的热情追逐，徐霆反而显得很谨慎和小心翼翼。
他向记者透露，目前尚未有任何动物模型能够准确预判双特异性抗体的临床效果；还提醒笔者，要理性看待双特异性抗体热潮；甚至反复强调，“双抗”不是简单地将两种抗体组合在一起，不能为了做“双抗”而去做“双抗”，一定要做只有“双抗”才能做的事情。
结语
回国十年，创业十载。徐霆感叹，无论是行业政策，还是融资环境，都可谓今非昔比。面对当前业内普遍关心的“4+7”集采政策，他认为这对整个行业短期是阵痛，但长期来看是对药企加大创新力度的激励。
康宁杰瑞用十年的光阴，走过了创业最艰难的时刻，如今其PD-L1项目已经在III期临床，收获期渐近。而双特异性抗体，则是徐霆与团队正在攻取的另一座“城池”。
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