获得突破性疗法认定，对一个新药的意义有多大？

百济神州的BTK抑制剂BGB-3111 (zanubrutinib)是2019年首个获得FDA突破性疗法认定的肿瘤药，获得这一认定到底有什么意义呢？我们先来了解一下FDA的一些特殊审批通道。

突破性疗法（BTD）的资格认定可以在较早临床开发阶段授予给某个药物， 让其得到FDA更多的支持，包括FDA给申办方提出的关于中期分析，研究之间数据桥接的方法，研究规模缩减和定制设计的终点的建议，FDA的反馈时间也会缩短到不超过60天。

那么，获得突破性疗法认定是否能缩短新药获批上市的时间呢？2013年11月，罗氏/Genentech的Gazyva(obinutuzumab) 和强生/ Pharmacyclics的Imbruvica (ibrutinib) 成为最早以突破性疗法认定途径获得FDA批准的两个肿瘤药，但是这两个药物的研发历程并不相同。

Gazyva (奥妥珠单抗)是罗氏开发的第二代CD20人源化单抗，与利妥昔单抗作用机制类似。在2013年4月完成III期临床试验后递交上市申请，2013年5月获得突破性疗法资格认定，同年7月获得FDA优先审评，且在同年11月1日获批与苯丁酸氮芥联用一线治疗CLL。因为奥妥珠单抗获得认定时候已是临床开发晚期，所以其从临床I期到上市共花费约6年，在时间上并没有缩短。

相对来说， Imbruvica(伊布替尼)的研发历程要快的多。在临床II期试验结束后的2013年2和4月分别获得单药治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和单药治疗染色体17p缺失的CLL/SLL的BTD。同年6月强生递交两个适应症的上市申请，但2013年11月13日，FDA决定先批准单药用于MCL二线治疗。从I期临床到上市大约花费了4.75年的时间。

以BTD身份被FDA首次批准上市肿瘤药的研发历程（年）

绿色：从临床试验开始到获得BTD的时间；蓝色：从获得BTD到获批上市的时间

从上图可以发现，以BTD身份首次获得FDA批准上市的肿瘤药的临床开发时间约为5.67± 2.44年，相比大多数药物从临床到获批需要大约10年而言还是大大缩短了。如果药物能在临床开发的更早期获得BTD，批准上市的时间会更短。

有一点不可忽视的是，鉴于这些药物的临床价值其，他们并不一定需要获得BTD认定才能赢得FDA的批准，但是正因为在临床早期就展示了足够的突破性，大大加快了上市的进程。

BTD资格认定不是获批上市的承诺

与其他批准路径不同，BTD更强调某种药物相比现有疗法的突破性。公众的反应很可能被放大到这个疗法具有“奇迹”或“治愈”的效应，特别是通过BTD认定上市的药物中绝大多数为肿瘤药。但实际上某个疗法只需满足一定的标准就可以获得BTD资格认定，而不是要求治愈某个疾病。

2013-2018年FDA批准上市的突破性药物数量（按适应症计）

对于生物医药股的投资者来说，一个重要的信息就是了解哪一个药物会有相对较高的概率获得FDA批准，拿到BTD认定显然会提高获批的概率。

FDA批准的突破性药物的疾病领域分布（按适应症计）

但是一定要注意的是，获得BTD资格认定可以加速一个新药的上市历程，但并不代表一定能够被FDA批准上市，而且BTD资格在授出后也可能会被FDA撤销。

FDA撤销BTD资格的药物

2015年，FDA首次撤回了两个丙肝药物的突破性疗法认定，来自默沙东的Grazoprevir/Elbasvir和BMS的Daclatasvir/asunaprevir复方，因为丙肝领域的新药研发进展过于迅速，FDA在2014年10月批准了Gilead的复方药Harvoni （ledipasvir/sofosbuvir)之后，又重新审视之前授出的突破性疗法。

Ribaxamase (SYN-004)是一个口服β内酰胺酶抗生素，在SYN-004 IIb试验中相比安慰剂可使艰难梭菌感染风险降低71.4%，以此获得FDA的BTD资格。但是在III期试验中，Synthetic Biologics公司称出于安全考虑，自己申请撤回BTD。FDA也表示由于安全数据不完整，无法对试验中观察到的致命性不良事件进行全面评估。

Zemdri (plazomicin) 是新一代氨基糖苷类抗生素，对多种革兰氏阴性菌有效，在2016年批准用于复杂尿路感染，包括肾盂肾炎，2017年5月获得血流感染这一适应症的突破性疗法认定，但在名为ACHN-490-007的III期试验中，由于样本量远少于预期，仅入组37人而不是预期的286人，使得统计上难以证明比对照组粘菌素优效，于2018年6月27日被撤销Zemdri(plazomicin)针对这一适应症的突破性疗法认定，并且上市遥遥无期。

虽然获得FDA的BTD认定不是百分百的上市保障，但对制药企业研发工作的激励作用很明显，并且能够帮助企业获得的资本市场的青睐和助力。BTD认定对小型生物制药企业的影响也更加明显。例如Exelixis的cabozantinib在2012年被FDA首次批准，用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。由于是罕见类型的甲状腺癌，销量一直没有起色。2015年4月，cabozantinib凭借III期METEOR中二线治疗晚期肾细胞癌相比everolimus组可降低疾病进展风险42%而获得BTD认定。在获得认定之初，Exelixis的股价是7美元，18个月后的今天股价大约在21美元。 在此过程中，Exelixis减少了债务，扩大管线，并与武田就cabozantinib在日本地区的开发权益达成合作。