晚期NSCLC一线治疗：免疫单药或双免疫有效性碾压化疗 安全性更好或不差
目前，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，化疗、免疫治疗及抗血管生成治疗是内科治疗的“三驾马车”。但是，如何组合实现最佳疗效，且能保证安全性，是个挑战。2020年12月，发表在《Cochrane Database Syst Rev》的一篇系统评价，对已有的比较免疫单药或双免疫与化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）一线治疗晚期NSCLC证据进行了评估。
免疫治疗的出现，颠覆了晚期NSCLC的一线治疗格局。目前，各种免疫治疗方案层出不穷。
PD-L1表达≥50%患者，帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）单药是标准治疗方案；PD-L1＜50%的患者，则是单药或与化疗联用。
无论PD-L1表达情况如何，阿替利珠单抗（一种PD-L1抑制剂）联合化疗和贝伐珠单抗（一种抗血管生成抗体）一线治疗NSCLC，也获得批准。
已经证明，在晚期NSCLC患者中，尤其是肿瘤突变负荷（TMB）高的患者，与铂类化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗CTLA-4抗体一线治疗能改善生存结局。
美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了伊匹单抗（一种抗CTLA4）联合纳武利尤单抗（一种PD-1抑制剂）用于所有PD-L1表达≥1%的患者。
尽管这些抗体药物目前被用于临床实践，但一些问题仍未得到解决，如最佳治疗策略、不同生物标志物的作用、具有不同临床特征的患者免疫治疗的有效性。
发表在《Cochrane Database Syst Rev》的该系统评价，根据PD-L1表达水平，确定与铂类化疗相比，联合或不联合贝伐珠单抗，ICIs单药或联合用药一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。
对主要数据库（Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、Embase）自建库至2020年12月31日之前的相关研究，以及2015年以后的会议相关报道，进行了检索。
纳入报告ICI一线治疗晚期NSCLC成人患者有效性或安全性的随机对照试验（RCT），并且这些患者既往未接受任何抗癌治疗。纳入ICI单药或双重ICI治疗与标准一线治疗（铂化疗+/-贝伐珠单抗）比较的研究。所有数据都来自于18岁或以上成人的国际多中心研究，且这些患者经组织学证实IV期NSCLC。
3名研究者独立对检索结果进行筛选与质量评价，如有异议，则与第4名研究者讨论解决分歧。
主要结局指标是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要结局指标是总体客观缓解率（ORR）（RECIST V 1.1版）、3～5级治疗相关不良事件（AEs）（CTCAE v 5.0版）和健康相关生活质量（HRQoL）。研究人员进行了荟萃分析，适当使用随机效应模型计算危险比（HRs）或风险比（RRs）以及95%CI，并使用I²来考察异质性。
共纳入15项研究，7项已完成，8项仍在进行中。从7项比较ICI单药（6项试验）或双重ICIs（2项试验）与铂类化疗一线治疗的研究，以及1项比较一线ICIs单药和双重ICIs与铂类化疗的试验中，获得5893名参与者的数据。
所有研究选择和检测偏倚较低，一些研究为性能、脱失或其他来源偏倚高风险。由于偏倚风险、不一致性或不精确，根据GRADE，证据的整体确定性范围为中到低。
纳入的大多数研究按PD-L1表达情况报告了结局，PD-L1≥50%被认为是临床决策最有用的界值。此外，为了避免各种PDL-1表达之间的重叠，研究人员设定PD-L1≥50%时，优先考虑审查结果。
1、ICI单药 vs 铂类化疗
在PD-L1表达≥50%组，与铂类化疗相比，单药ICI或可改善OS（HR，0.68，95%CI 0.60～0.76，6项RCTs，2111名参与者，中等级别证据）。在该组中，单药ICI也可改善PFS（HR，0.68，95%CI 0.52～0.88，5项RCTs，1886名参与者，低级别证据）和ORR（RR，1.40，95%CI 1.12～1.75，4项RCTs，1672名参与者，低级别证据）。
只有1项仅纳入PD-L1表达≥50%人群的研究可获取HRQoL数据，并表明，与铂类化疗相比，ICI单药可能在15周内改善HRQoL（RR，1.51，95%CI 1.08～2.10，1项RCT，297名参与者，低级别证据）。
在纳入的研究中，没有根据PD-L1表达水平报告治疗相关AEs。与铂类化疗相比，ICI单药3～4级AEs较少发生（RR：0.41，95%CI 0.33～0.50，I²= 62%，5项RCTs，3346名参与者，低级别证据）。
2、双重ICI vs 铂类化疗
在PD-L1表达≥50%的患者中，与铂类化疗相比，双重ICI可能延长OS（HR：0.72，95%CI 0.59～0.89，2项RCTs，612名参与者，中等级别证据）。
研究没有依据PD-L1表达情况报告HRQoL、PFS和ORR数据。未根据PD-L1表达水平报告治疗相关AEs。双重ICI治疗和铂化疗，3～4级AEs发生率无差异（RR：0.78，95%CI 0.55～1.09，I²= 81%，2项RCTs，1869名参与者，低级别证据）。
总之，本系统评价中的证据表明，对于PD-L1≥50%的NSCLC患者，与铂类化疗相比，ICI单药很可能总生存率较高，并且无进展生存期和总缓解率更高，且不良事件率更低和HRQoL更高。
对于PD-L1≥50%的NSCLC患者，与铂类化疗相比，联合ICI很可能总生存率更高，但由于缺乏数据，无进展生存期、总缓解率和HRQoL的有效性未知。组间不良事件发生率无差异。
此外，该项研究结果表明，整合多种临床和生物学（如TMB）参数连同PD-L1表达状态，或可预测单药或双重ICIs对晚期NSCLC患者的治疗效果。
（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Cochrane Database Syst Rev . 2020 Dec 14;12(12):CD013257.
Single or combined immune checkpoint inhibitors compared to first-line platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for people with advanced non-small cell lung cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33316104/