铁死亡，你需要知道这些：
铁死亡（Ferroptosis）最早由哥伦比亚大学Dr. Brent R.Stockwell在2012年提出，是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。铁死亡主要有以下几个特点：①细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子的累积，同时还会出现脂质过氧化，ROS升高，也有一些调控铁稳态和脂质过氧化代谢等方面的基因发生变化。②在细胞的细微结构中，会出现比正常细胞小的线粒体，且线粒体膜皱缩，同时线粒体嵴减少或消失，外膜破碎，但细胞核中形态变化不明显。表1 铁死亡、凋亡、自噬3种可调节细胞死亡方式特征的比较可调节的细胞死亡铁死亡凋亡自噬标志性特征线粒体嵴减少(消失)；线粒体外膜破裂、皱缩；线粒体颜色深染染色质凝聚、断裂；核仁消失；细胞核固缩、碎裂；自噬体形成自噬溶酶体形成其他特征铁依赖性细胞核无破裂；细胞膜无破裂细胞完整细胞皱缩；胞质流出胞膜空泡化细胞核无变化；细胞膜无变化检测指标阳性调控因子ROS、PTGS2上升NADPH下降细胞色素C释放caspase活化细胞内钙离子增高LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化阳性调控因子Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射线ATG家族、Beclin1阴性调控因子GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFOBcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征在于脂质过氧化的铁依赖性积累达到致死水平。当细胞胱氨酸运输蛋白受到抑制（如Erastin），胞内谷胱甘肽（GSH）会被耗尽，最终导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的失活，导致脂质过氧化积累，达到一定程度即可诱发细胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接导致这一作用。铁死亡的敏感性与许多生物过程紧密相关，包括氨基酸，铁和多不饱和脂肪酸代谢，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和辅酶Q10的生物合成。并且与哺乳动物退行性疾病（例如：阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病和帕金森综合征）、肿瘤、中风、脑出血、外伤性脑损伤、局部缺血-再灌注损伤和肾衰竭相关的病理性细胞死亡也有关联。铁离子螯合剂可以抑制这一过程，很多抑制或缓解脂质过氧化的药物均可抑制铁死亡的过程，包括亲脂性抗氧化剂，脂质过氧化抑制剂等等，但不能被凋亡或自噬抑制剂抑制。
图1 铁死亡相关疾病对铁死亡的调控，主要集中在System Xc－、GSH代谢，调控谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。（1）System Xc－调控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚体组成，嵌于细胞膜表面。SLC7A11是发挥功能的主要亚基，可将胱氨酸转运入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表达可诱导铁死亡发生。p53作为一种抑癌基因，就是通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。同时，研究发现，在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达，这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”，同时削弱p533KR介导的对肿瘤生长的抑制作用。（2）GSH和GPX4调控：研究认为GPX4是细胞生存的关键，也是铁死亡的核心调控蛋白，GPX4 能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物，抑制脂质过氧化。果不能有效地被Gpx4淬灭，磷脂氢过氧化物能够在过渡金属(如铁)存在的情况下引发催化反应，最终导致细胞死亡。研究发现，若细胞中 GPX4 表达下调则会对铁死亡更敏感；敲降GPX4即可诱导铁死亡发生；相反，若上调 GPX4 的表达，则会产生对铁死亡的耐受。丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性，导致铁死亡发生。RSL3可以直接与GPX4蛋白结合使其失活，诱导脂质ROS产生，导致细胞铁死亡发生。另外，过表达GPX4细胞表现出对RSL3的抵抗性，抑制其诱导的细胞铁死亡。
图2 铁死亡通路（3）ROS调控：诱导铁死亡发生均会导致细胞内脂质ROS升高，从而引起细胞死亡，这也是脂质抗氧化剂可抑制铁死亡的原因。线粒体作为含铁丰富(铁是线粒体氧化呼吸链必需离子)、ROS产生为主的细胞器，被认为是铁死亡发生的重要场所。它既是细胞内产生ROS的重要场所，其脂肪酸代谢又为细胞铁死亡提供特定的脂质前体。p53也能够通过ROS应答和'铁死亡'抑制肿瘤生长。
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