一文总览：肺癌治疗领域五大关键靶向治疗进展
在过去的十年中，肺癌的治疗方法已经发生了变化。当进入2010年时，胸部肿瘤学家正越来越多地测试EGFR基因的激活突变。同年，第一份报告被表发，证明非小细胞肺癌（NSCLC）的一个亚组对靶向治疗产生了反应。
这仅仅是个开始。此后人们还看到了针对EGFR和ALK阳性疾病的精进的治疗选择，以及越来越多的新驱动基因突变与伴随的靶向疗法的出现。这些不仅带来了卓越的疗效反应，而且还带来了更好的耐受性，从而使能够从中获益的患者接受长期的治疗。由于这些进展，在过去十年中，肺癌的死亡率持续下降。
最近的一项调查回顾了促成这种巨大转变的肺癌免疫疗法的最重要发展，本文会将靶向治疗前五项最重要的进展总结如下。
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1.现有针对新旧靶点的新型药物。在过去的十年中，靶向治疗的应用范围从EGFR和ALK扩展到现在包括其他六个可操作的突变-RET，BRAF，ROS1，MET外显子14，NTRK和KRAS。
即使已经对几种药物进行了RET融合药物的测试，包括vandetanib，cabozantinib和sunitinib，但它们的使用常常因相关的毒性和无进展生存期的相对适度改善（范围2.5-3个月）而受阻。现在，有两种高效且选择性的RET抑制剂：pralsetinib和selpercatinib。这些药物已被证明是安全且耐受性良好的，并且还具有明显的疗效，包括治疗已经经过大剂量化疗的患者和已有脑转移的患者。它们有望很快成为RET重排肿瘤患者的新治疗选择。
克唑替尼Crizotinib仍然是ROS1融合患者的选择。Entrectinib是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗ROS1和NTRK融合的活性，已获得美国食品和药物管理局的批准。针对MEK和BRAF的联合治疗的有效性已在所有新诊断的患者中建立了BRAF测试，并且BRAF靶向治疗是有效的一线治疗方法。至少两种药物（tepotinib和capmatinib）已在临床试验中证明对具有MET外显子14的患者亚组的疗效和耐受性，并且在市场上应考虑作为潜在的一线治疗药物。Larotrectinib和entrectinib也是NTRK融合患者的高活性药物。
随着新靶点（例如EGFR外显子20和HER2）的出现，希望这种新近被发现的驱动程序突变和疗法的趋势将在当前十年中继续下去。
2.组织样本很少无法检测时，可以进行灵敏而可靠的血浆测试。最近的研究表明，将基于血浆的多重基因测序整合到常规临床观察中可以帮助更多的NSCLC患者接受有效的分子治疗。
鉴于可操作的突变数量增加，并且已知免疫疗法在致癌基因明显相关的肿瘤中可能无效，因此分子检测在NSCLC中至关重要。从回顾性研究和前瞻性报告中可以发现，尽管体液样本的分子检测目前不能完全替代组织学检测，但在患者获取组织学样本困难时，可以将血浆分子检测作为暂时的替代选择。
3.KRAS突变在NSCLC的作用被证实。作为NSCLC中最常见的突变，KRAS占所有此类癌症的25％-30％，这就是为什么它长期以来被视为非小细胞肺癌靶向治疗的圣杯。
在美国临床肿瘤学会2019年年会上，人们看到了有关AMG 510（一种新型的KRAS G12C特异性TKI）的令人兴奋的数据，该数据显示一小部分经过预处理的患者的缓解率达到了令人鼓舞的50％。随后，在世界肺癌大会上看到了更新的数据。在这34例患者中，有96％达到了疾病控制，总缓解率为48％。该试验引起了人们的浓厚兴趣，并迅速增加了研究的剂量扩展部分。这些早期报告是否可以转化为长期反应，还有待观察。然而，在新的十年之初，人们比以往任何时候都更有理由对最终针对KRAS突变型NSCLC感到乐观。
4.EGFR和ALK抑制剂在获得性耐药后仍然具有疗效。在首次报道ALK易位靶点后不久，使用第一代EGFR TKI（厄洛替尼，阿法替尼和后来的吉非替尼）和ALK特异性TKI（克唑替尼）就成为具有这些突变的患者的新的治疗标准。尽管这一发现使得NSCLC的治疗方案改变，但科学家很快也观察到了耐药性的发生，并开始了新的研究。
对这些耐药机制的深入研究促进了第三代TKI的发展。研究发现，EGFR T790M突变患者在一代TKI治疗产生耐药后，接受奥西替尼的治疗，这些患者的总缓解率为62％，疾病控制率为90％。目前奥西替尼已经被批准用于T790M突变型NSCLC患者的二线治疗。
同样，人们扩展了对第一代和第二代ALK TKI耐药性的分子机制的知识，从而开发了包括塞立替尼，艾乐替尼和Brigatinib在内的数种药物。
5.第三代TKI可以改善中枢神经系统功能。药物能够更好地渗透到血脑屏障中，患者接受靶向治疗的获益将进一步提高。FLAURA，ALEX和ALTA-1L试验显示，对于具有驱动肿瘤生长突变的亚组，使用osimertinib，alectinib和brigatinib治疗效果优于第一代TKI，加上低毒性和良好的耐受性，使第三代TKI逐渐成为一线治疗的选择。第三代TKI的显著颅内活性，能够有效解决以往靶向治疗中出现脑转移等颅内病情进展这一具有挑战性的问题。
未来可期的靶向治疗
在过去10年中，靶向治疗取得了如此大的进步，可以预期，无论是单独使用还是与其他疗法联合使用，更新的药物试验都将继续推动这一领域的发展。值得注意的是，由于驱动突变引人注目的治疗方法的范围远远超出了单独进行检测所能检查的范围，NSCLC已成为广泛分子检测最为有价值的疾病。下一代肺癌和其他癌症测序的更广泛应用将催生未来十年的分子肿瘤学新时代。
参考资料：5 Key Targeted Therapy Advances for Lung Cancer - Medscape - Mar 26, 2020.