1b型假性甲状旁腺功能减退症临床及基因甲基化分析

PHP是一种临床症状多样化的遗传性疾病,患者血清PTH升高,但靶器官对PTH的作用不反应或者反应下降,从而表现出甲状旁腺功能减低的症状和体征[7]。PHP又可分为PHP1(包含1a、1b、1c)型和PHP2型,临床上均以低钙血症、高磷血症、PTH抵抗为特点,1a和1c型还伴有Albright遗传性骨营养不良的特殊体征[8];但根据临床症状、影像学及生化检查较难进行分型。1b型PHP多以甲基化异常或STX16缺失突变引起,其他型多以GNAS序列突变为遗传病因[9,10]。本研究中5例患者,均经过全外显子基因二代测序和MS-MLPA检测,根据结果可准确诊断为1b型PHP,因此对于临床怀疑为PHP的患者,在基因测序检测为阴性的情况下,做MS-MLPA检测甲基化及外显子缺失仍然很有必要,尤其是1b型PHP。

结合患者临床特征与遗传检测结果,4例患者均存在GNAS A/B:TSS-DMR母源甲基化缺失,该区域的突变可能为1b型PHP最为常的遗传突变位点;以双手搐搦为首发症状的3位患者存在相似的GNAS甲基化异常情况,即GNAS A/B:TSS-DMR、GNAS-NESP-TSS-DMR、GNAS-AS1:TSS-DMR、GNAS-XL:Ex1-DMR均存在不同程度的母源甲基化异常,这4个区域的甲基化异常很可能是双手搐搦为首发病症的遗传因素;病例3同时还存在STX16外显子5~6区域杂合缺失,而临床症状上只有该患者是以头痛为主诉,并且存在颅内钙化的情况。有研究认为,STX16的缺失突变与1b型PHP患者巨大儿和早期首发肥胖有关[11]。本研究中,病例3也存在体重快速增加的情况(近1年体重增加10 kg),因此认为STX16外显子拷贝数的异常可能与1b型PHP的头痛首发症状以及体重增加有一定关系。

PHP可以是常染色体显性遗传或者隐性遗传,发病患者可以是散发,也可以是家族性。本研究中5例患者,4例几乎没有任何相关的家族史,但病例3家系中患者哥哥曾诊断为癫痫。PHP的临床症状包含癫痫,同时有以癫痫样发作起病的PHP,以及被误诊为癫痫的PHP报道[3,12,13]。因此,病例3的哥哥可能是被误诊为癫痫的1b型PHP,但未能获取患者哥哥的血样进行MS-MLPA检测。在对PHP患者家族史进行询问时,阳性家族史并不是必须的,但要注意家族成员中与患者症状不同的其他临床表现。病例1、2、4、5的GNAS上游存在多个差异甲基化区域(DMRs),病例3则存在GNAS独立性1A甲基化缺失联合STX16外显子缺失。考虑病例1、2、4、5患者查问家族史均为阴性,病例3的家族中有阳性患者,所以考虑GNAS上游多个DMRs可能诱发散发性1b型PHP,而孤立性1A甲基化缺失联合STX16外显子缺失则可能是家族性1b型PHP的遗传因素,这与已有的相关报道相符[14]

本研究通过对5例1b型PHP患者临床资料分析及遗传基因检测,提示对临床怀疑PHP但基因测序为阴性的患者进行MS-MLPA检测GNAS及STX16甲基化和拷贝数检测的必要性;STX16外显子缺失与1b型PHP首发症状可能有一定的关系;多个DMRs可能诱发散发性1b型PHP,孤立性1A甲基化缺失联合STX16外显子缺失则可能是家族性1b型PHP的遗传因素。

(0)

相关推荐