1b型假性甲状旁腺功能减退症临床及基因甲基化分析

PHP是一种临床症状多样化的遗传性疾病，患者血清PTH升高，但靶器官对PTH的作用不反应或者反应下降，从而表现出甲状旁腺功能减低的症状和体征^[7]。PHP又可分为PHP1(包含1a、1b、1c)型和PHP2型，临床上均以低钙血症、高磷血症、PTH抵抗为特点，1a和1c型还伴有Albright遗传性骨营养不良的特殊体征^[8]；但根据临床症状、影像学及生化检查较难进行分型。1b型PHP多以甲基化异常或STX16缺失突变引起，其他型多以GNAS序列突变为遗传病因^[9,10]。本研究中5例患者，均经过全外显子基因二代测序和MS-MLPA检测，根据结果可准确诊断为1b型PHP，因此对于临床怀疑为PHP的患者，在基因测序检测为阴性的情况下，做MS-MLPA检测甲基化及外显子缺失仍然很有必要，尤其是1b型PHP。

结合患者临床特征与遗传检测结果，4例患者均存在GNAS A/B：TSS-DMR母源甲基化缺失，该区域的突变可能为1b型PHP最为常的遗传突变位点；以双手搐搦为首发症状的3位患者存在相似的GNAS甲基化异常情况，即GNAS A/B：TSS-DMR、GNAS-NESP-TSS-DMR、GNAS-AS1：TSS-DMR、GNAS-XL：Ex1-DMR均存在不同程度的母源甲基化异常，这4个区域的甲基化异常很可能是双手搐搦为首发病症的遗传因素；病例3同时还存在STX16外显子5～6区域杂合缺失，而临床症状上只有该患者是以头痛为主诉，并且存在颅内钙化的情况。有研究认为，STX16的缺失突变与1b型PHP患者巨大儿和早期首发肥胖有关^[11]。本研究中，病例3也存在体重快速增加的情况(近1年体重增加10 kg)，因此认为STX16外显子拷贝数的异常可能与1b型PHP的头痛首发症状以及体重增加有一定关系。

PHP可以是常染色体显性遗传或者隐性遗传，发病患者可以是散发，也可以是家族性。本研究中5例患者，4例几乎没有任何相关的家族史，但病例3家系中患者哥哥曾诊断为癫痫。PHP的临床症状包含癫痫，同时有以癫痫样发作起病的PHP，以及被误诊为癫痫的PHP报道^[3,12,13]。因此，病例3的哥哥可能是被误诊为癫痫的1b型PHP，但未能获取患者哥哥的血样进行MS-MLPA检测。在对PHP患者家族史进行询问时，阳性家族史并不是必须的，但要注意家族成员中与患者症状不同的其他临床表现。病例1、2、4、5的GNAS上游存在多个差异甲基化区域(DMRs)，病例3则存在GNAS独立性1A甲基化缺失联合STX16外显子缺失。考虑病例1、2、4、5患者查问家族史均为阴性，病例3的家族中有阳性患者，所以考虑GNAS上游多个DMRs可能诱发散发性1b型PHP，而孤立性1A甲基化缺失联合STX16外显子缺失则可能是家族性1b型PHP的遗传因素，这与已有的相关报道相符^[14]。

本研究通过对5例1b型PHP患者临床资料分析及遗传基因检测，提示对临床怀疑PHP但基因测序为阴性的患者进行MS-MLPA检测GNAS及STX16甲基化和拷贝数检测的必要性；STX16外显子缺失与1b型PHP首发症状可能有一定的关系；多个DMRs可能诱发散发性1b型PHP，孤立性1A甲基化缺失联合STX16外显子缺失则可能是家族性1b型PHP的遗传因素。