【综述】立体定向放射外科治疗与大分割立体定向放射治疗在大型脑转移瘤治疗中的明智应用（上）

《Cancers (Basel)》杂志 2020 年12月29日在线发表美国、德国、新加坡、澳大利亚、加拿大的 Tyler Gutschenritter, Vyshak A Venur, Stephanie E Combs等十二位专家联合撰写的综述《立体定向放射外科治疗与大分割立体定向放射治疗在大型脑转移瘤治疗中的明智应用。The Judicious Use of Stereotactic Radiosurgery and Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy in the Management of Large Brain Metastases 》（doi: 10.3390/cancers13010070.）。

简单总结:

脑转移瘤是成人脑瘤最常见的原因。大型脑转移瘤是一种特别困难的临床情况，因为这些肿瘤往往会使患者出现衰弱的症状，而大的肿瘤用常规的单一治疗放疗方案或在手术后更难控制。大分割立体定向放射治疗是一种新方法，可以在术后(最常见)、单独(常见)或术前(不常见)提供较高剂量的放射治疗来控制大型肿瘤。在这里，我们描述了与常规的单一治疗方案相比，对于最大尺寸大于2cm的脑转移瘤，如何在三到五次治疗方案中照射高剂量能够改善肿瘤控制并降低并发症的发生率。

摘要

脑转移瘤是成人最常见的颅内恶性肿瘤，是癌症患者致死致残率很高的原因之一。大型脑转移瘤,定义为肿瘤最大尺寸>2厘米,对实施立体定向放射外科(SRS)治疗呈现出独特的临床挑战，患者经常出现神经系统症状,需要迅速的治疗，但也必须平衡手术和放射治疗（也就是指软脑膜病变[LMD]和放射性坏死[RN]）的潜在后果。大分割立体定向放射治疗(HSRT)和术前SRS治疗作为一种新型的治疗技术已经出现，有助于提高局部控制率，并降低这类患者人群通常采用的术后SRS治疗的软脑膜病变和放射性坏死的发生率。最近的文献表明，与术后SRS相比，术前SRS可以将软脑膜病变（LMD）的风险降低一半，大分割立体定向放射治疗(HSRT)可以改善放射性坏死（RN）的风险到低于10%，同时在满足生物效应剂量(BED)和剂量-体积约束（dose-volume constraints）的适当目标时，改善局部控制。对于大的转移瘤或切除瘤腔，我们建议采用3或5次分割的方案来代替（in lieu of）SRS，照射15Gy或更低的剂量。我们提供了一个表格来比较常用的SRS和HSRT方案的BED，并提供了一种算法来帮助指导这些具有挑战性的临床方案的管理。

1. 介绍

脑转移瘤是成人最常见的颅内恶性肿瘤，是癌症患者致死致残率很高的原因。成人实体瘤脑转移的发生率在10 - 30%之间，取决于组织学和分期。大多数脑转移瘤患者的组织学是非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和黑色素瘤。在最初诊断为转移性癌症的患者中，估计12%的患者在诊断为时存在脑转移。

由于最近全身性药物和放射治疗的改进，转移性癌症患者，包括那些患有脑转移瘤的患者会活得更长久。然而，新型全身性药物的中枢神经系统(CNS)渗透的多变性要求对脑转移瘤放射治疗技术的持续改进。目前的指南建议，单独或联合手术切除采用确定性的立体定向放射外科治疗(SRS)脑转移瘤病灶数目有限且预后良好的患者。SRS治疗很大程度上可取代了有多项研究表明会降低患者的生活质量和神经认知功能，且不能改善患者的生存获益的确定性的或术后全脑放疗(WBRT)。

大的脑转移瘤对SRS的实施照射来说是一个独特而常见的临床挑战。发表的对“大型”的定义从最大直径>2厘米到≧4厘米不等。患者通常出现血管源性水肿和肿块占位效应引起的神经症状，考虑到治疗后缺乏立即缓解和短暂神经功能恶化的风险，确定性（definitive）SRS治疗是一种次优的治疗选择（a suboptimal treatment choice）。此外，即使是大型切除瘤腔的手术后SRS治疗也会增加放射性坏死(RN)的风险，可能需要降低剂量，潜在地影响局部控制。

在此，我们将回顾用于处理脑转移瘤的新型放射和外科治疗范式的最新进展，并为各种临床方案提供SRS或大分割立体定向放射治疗(HSRT)的策略。在本文中，我们将大的脑转移瘤定义为最大直径>2cm，但认识到这个定义是有争议的，并没有被普遍接受。

2. 利用手术和SRS的最佳方法

术后放疗可延长单发脑转移瘤患者的总体生存期，改善多发脑转移瘤患者的局部控制。不经术后治疗的手术后1年局部控制率估计为40 - 50%。术后加入SRS治疗的1年局部控制率估计为70 - 80%。然而，用SRS治疗>2cm肿瘤的1年局部控制率仍有很大的改善空间，估计在40%到50%之间。

2.1。切除术对SRS治疗的额外好处

虽然术后放射治疗已成为脑转移瘤切除术后的医疗标准，但在脑转移瘤数目有限的患者中，比较单独确定性的SRS治疗与手术切除后的SRS治疗的数据有限。Quigley等人回顾性研究了163例4处或以下脑转移瘤的患者的局部控制率和总体生存率，这些患者要么单独接受SRS治疗(n = 113)，要么手术切除后接受术后SRS治疗(n = 49)。

相比单独SRS组，切除加SRS组肿瘤最大尺寸(2.8 cm 相比 1.5 cm)和靶体积(9.9 mL 相比 3.6 mL)较大，导致平均处方剂量(15.8 Gy 相比 17.5 Gy)较低。大体全切除术(GTR)是唯一能显著改善局部控制率和总体生存率的预后因素(p = 0.015和p = 0.010)。此外，肿瘤体积增大与局部控制明显恶化相关(p = 0.02)，这可能与照射这些肿瘤或切除瘤腔的处方剂量较低有关。总的来说，结果表明GTR联合术后SRS可以为肿瘤>2 cm的患者提供良好的局部控制(22.5个月)，而单独SRS为14.8个月，并可以改善部分患者的生存结局。

Prabhu等人发表了一项较大的多机构回顾性分析，研究了213例患者的局部控制率和总生存率，其中223例大型(直径>2厘米)脑转移瘤，单独接受SRS治疗或GTR加上SRS=治疗。单独SRS组有66个脑转移瘤，GTR加SRS组有157个脑转移瘤。与Quigley等人不同，该研究需要纳入GTR，允许术前SRS治疗，并使用竞争性风险分析，当死亡是竞争性风险时，降低高估的局部复发率。

GTR + SRS组的总体生存率和局部控制显著改善。单独SRS组的中位总体生存期为10个月，而GTR + SRS组的为15.2个月(p = 0.01)。GTR + SRS组在1年和2年的局部失效率均显著降低(1年:20.5% 相比 36.7%;2年期:25.6%相比 43.1%;p = 0.007)。将术前和术后SRS作比较，总体生存率、局部控制率和LMD都无显著差异。然而，与术前SRS和单独SRS相比，术后SRS组1年和2年的放射性坏死（RN）率明显较高(1年:22.6% 相比 12.3% and 5%;2年期:33.5% 相比. 17.2%和9%;p <0.001)。

综上所述,上述研究表明,GTR + SRS改善脑转移瘤>2厘米、脑转移瘤数目有限、和良好的表现状态(ECOG 0-2)患者的局部控制和总体生存期。在研究之间，在Quigley等人的研究中,单独SRS组的平均最大肿瘤直径为1.5厘米,而Prabhu等的研究中平均最大肿瘤直径为2.25厘米，但切除+ SRS组的肿瘤体积相似(8.7毫升和9.6毫升)。SRS单独治疗组（中位剂量:17.5和18 Gy)和切除加SRS治疗组(中位剂量：15.8和15 Gy)均照射相同的剂量方案。

2.2。大型脑转移瘤的术前与术后SRS治疗对比

近年来，在计划切除的背景下，SRS的最佳时机引起了人们的广泛关注。对于常伴有神经系统症状、即将发生的神经系统损害和/或显著的血管源性水肿或肿块占位效应的脑转移瘤，这是一个重要的考虑因素，如果可能的化，所有这些情况下，最好提前手术切除。目前，对于所有需要切除的脑转移瘤，不论大小，术后SRS被认为是标准的治疗方法。然而，术后SRS也存在一些缺点，如:(1)术后并发症推迟了放疗的开始，特别是大型脑转移瘤需要更广泛的切除;(2)需要对手术瘤床作1 mm或2 mm的扩展，以实现局部最优控制；(3)术后立即MRI与SRS治疗定位MRI之间的切除瘤腔变化的动力学。我们在表1中概述了单独SRS、术后SRS和术前SRS的优缺点，我们将在后续章节中进一步讨论。

表1。对单独SRS、术后SRS和术前SRS优缺点比较的综述。

参数	单独SRS	术后SRS	术前SRS
延迟全身性治疗	最小程度	显著	显著
神经系统缓解	恶化加重的风险	立即	恶化加重的风险
CTV（临床靶区）边缘扩展	无	1-3mm	无
总体生存期	差	较好	较好
局部控制	差	较好	较好
1-年软脑膜病变（LMD）风险	5-7%	7-30%	≦5%
1-年放射性坏死（RN）风险	5-20%	3-25%	5-10%
处方剂量	按照RTOG9005	按照N107C或A071801	降低20%
时机	几天内	术后2-6周	术前48小时

2.2.1。大型脑转移瘤术后SRS的挑战

根据Choi等人的数据，该研究回顾性评估了112例接受术后SRS且之前未接受颅内放射治疗的患者的120个瘤腔。这些结果表明，1年局部失败率显著降低(3% 相比 16%;p = 0.042)，而与未作扩展相比，对切除瘤腔均匀扩展2 mm时毒性没有增加，但在2 mm扩展时，中位计划靶体积(PTV)增加了55%。然而，可能是考虑到较大的切除瘤腔会增加放射性坏死（RN）的风险，对于术后SRS并没有统一采用2mm的扩展。具体来说，由Mahajan等人进行的一项单中心随机对照试验研究仅使用1毫米均匀扩展生成PTV的术后SRS与手术切除后采取观察作对比。相比之下，一项多中心随机对照试验(N107C)则将使用统一的2mm扩展生成PTV的术后SRS与术后全脑放疗(WBRT)作对比。

Jhaveri等人最近的一项回顾性分析比较了133例对切除的脑转移瘤的1毫米扩展与大于（>）1毫米的扩展(中位数1.9毫米，平均2.0毫米)，共有139个瘤腔(1毫米组:36例患者的35个瘤腔;大于1 mm组97例患者的104个瘤腔。该研究表明，与大于1毫米扩展相比，1毫米扩展的1年局部复发率相似(15.2% 相比 14.3%)，且症状性放射性坏死（RN）的风险显著降低(1年:6% 相比 20.9%;2年:9.1% 相比 26.6%;p = 0.028)。值得注意的是，大分割SRT(HSRT)也与症状性放射性坏死（RN）风险显著降低相关(HR 0.13;p = 0.023)。

多因素分析显示，与局部复发风险增加相关的唯一因素是切除腔体积>15ml (HR 4.23;p = 0.047)，使用球形建模最大尺寸估计为3.06厘米。与Choi等人的数据相比，本研究的中位切除瘤腔体积较大(11.3 mL 相比 8.5 mL)，局部复发率略高于Choi等人(14-15%相比 9%)，可能是因为平均瘤腔尺寸更大。总的来说，该研究以及Mahajan等人的数据表明，1毫米的扩展是安全的，并且在不影响局部控制的情况下，有可能降低发生RN的风险。

在切除瘤腔体积动力学方面，Atalar等对63例患者的68个瘤腔进行了回顾性研究，结果显示中位切除瘤腔体积比术前肿瘤体积(10.1 mL 相比14.5 mL)要小29%。然而，均匀扩展2mm使中位靶体积增加到15.6 mL，并基本上否定了切除术后缩小靶体积的好处。在对31例患者可获得的术后即刻MRI和SRS定位MRI的回顾中，成像之间间隔约4-5周，瘤腔体积之间没有显著差异。

虽然如此，在术后即刻成像和治疗前SRS成像中，关于切除瘤腔体积变化量的数据存在矛盾。与Atalar 等的结果相反.,Jarvis等对41例患者43个瘤腔的回顾研究表明,只有46.5%的切除瘤腔在大小上保持稳定,23.3%的切除瘤腔大小减少超过2毫升，30.2%的切除瘤腔大小增加超过2毫升。Scharl等在回顾性分析中也发现了类似的结果，在57例患者中检查了57个瘤腔，发现平均切除瘤腔体积减少23.4%，而79.1%的被检查患者的瘤腔有缩小。此外，该研究还发现，从定位MRI到首次随访MRI，切除瘤腔持续缩小，平均体积减少20.7%。

有趣的是，术后即刻MRI上T2水肿的数量已被证明与SRS定位成像上最大直径小于4.0 cm的切除瘤腔体积的减少有关。在纳入该项研究的37例患者中，有22例患者有最大直径大于2.0 cm的切除瘤腔。大多数患者(n = 24)的血管源性水肿最大直径>2.0 cm(以T2高信号来定义)。本研究确定血管源性水肿测量>1.5 cm是预测瘤腔体积减少10%或以上的的因素。总之,考虑到大型脑转移瘤出现显著的血管性水肿的较高可能性,瘤腔退化（involution）的可能性和术后水肿的程度可能预测这一过程，是在评估术后或治疗定位MRI和试图确定SRS或HSRT治疗大型切除瘤腔时，需要考虑的重要概念。

2.2.2。术前SRS治疗的潜在益处

术前SRS的潜在优势如下:(1)肿瘤易于识别和勾画轮廓;(二)不需要边缘扩展以对应靶区勾画的不确定性;(3)考虑到完整的肿瘤有较好的氧合作用和有手术的计划，常可减低20%的剂量；(4)可能降低术后软脑膜病变(LMD)风险。在术前计划用SRS治疗完整的脑转移瘤时，通常所应有的是，边缘扩展通常为0-1 mm，没有使用体积扩展(即GTV = PTV)。缺乏PTV边缘扩展和计划术前SRS治疗的辐射剂量减少会降低接受10-12 Gy的健康脑组织的体积，而这一体积与放射性坏死（RN）的增加有关。Prabhu等人报道，在手术切除48小时内提供术前SRS的患者，1年RN风险约为5%，2年RN风险为8.1-9%。此外，Patel等报道术前SRS的2年症状性RN率为4.9%，显著低于术后SRS的16.4% (p = 0.010)。

关于LMD风险的潜在降低，在Patel等人对180例患者的接受过手术切除和术前或术后SRS治疗的189个脑转移瘤的检查的一项多中心回顾性研究发现，与术前SRS相比，术后SRS的2年LMD的发生率显著升高(16.6% 相比 3.2%;p = 0.010)。此外，Patel等人的一项独立的多中心回顾性研究发现，接受术前SRS(66例患者，71个病灶)的患者与接受术后WBRT(36例患者，42个瘤腔)的患者有相似的2年LMD发生率(术前SRS: 3.5% vs WBRT: 9%)。

多项研究表明，与单独SRS相比，手术切除脑转移瘤的LMD发生率较高。这些研究估计单独SRS治疗后LMD的风险为5-6.2%。现代研究系列检查术后SRS的1年LMD发生率估计为7.2- 30%，由于LMD与切除瘤腔内局灶性硬膜复发的定义不同，可能存在较大的异质性。切除术后的LMD被认为是由于在手术时肿瘤溢入脑脊液的风险增加，而这与以往的临床无关，因为术后常规使用WBRT并可能消灭颅内脑脊液病变。术后LMD的额外风险因素包括乳腺癌组织学、分块切除术、后颅窝位置、多发性脑转移瘤、出血性特征和囊性特征。

另一个可能导致术后SRS 的LMD发生率高的因素是使用统一的1 - 2mm扩展，而不覆盖手术通路或术前累及的硬脑膜和静脉窦结构。这一担忧在近期的术后SRS轮廓勾画指南共识中得到了解决。作者建议CTV应覆盖整个切除瘤腔和手术通路。此外，如果术前硬脑膜受累及，他们建议沿骨瓣增加5-10mm的边界扩展(如果术前未累及硬脑膜则增加1-5mm的边缘扩展)，如果术前肿瘤毗邻静脉窦，则建议沿静脉窦增加1-5mm的边缘扩展。

在两项最近发表的对术后SRS而非观察或术后WBRT临床试验评估的背景下,审查这些指南。应该注意的是, 在N107C试验中，术后SRS治疗的一年 LMD的发生率为7.2%，而相比之下，Mahajan等人研究试验，一年 LMD的发生率为28%。值得注意的是，如上所述，与Mahajan等人使用的1毫米PTV边缘扩展相比，N107C试验使用了2毫米PTV边缘扩展，这表明除了RN发生率外，即使对很小的边缘扩展的修改也可能潜在地影响LMD发生率。然而，在两项试验中，1年RN的风险均<5%。遗憾的是，大型脑转移瘤通常会带来大的切除瘤腔，增加手术通路的覆盖范围，并累及硬脑膜或静脉结构，从而导致大的靶体积，这就迫使使用较低的处方剂量。

与Mahajan等人的研究相比，N107C试验允许最大切除瘤腔直径为5 cm，不包括直径>4 cm的切除瘤腔，中位瘤腔体积为8.9 mL (N107C未列出中位体积)。低于预期的N107C试验1年期局部控制的(61.8%相比预期的70-80%)可能是由于统一2毫米扩展，与缺乏覆盖外科通路或对大的切除瘤腔过低的生物效应剂量的处方剂量(8.0 - 14.3毫升，17 Gy；14.4-19.9 mL，15 Gy；12 Gy，30毫升或以上)。然而，Mahajan等人的数据显示，仅利用1毫米的扩展，1年局部控制率为72%，但对于最大直径>2.5 cm的切除瘤腔(使用球形模型计数为8.4 mL)， 1年局部控制率下降到40-46%。N107C试验的作者也评论说，由于SRS后治疗改变被错误地称为复发，局部控制率可能低于预期。

最终，术前SRS提供了一个独特的机会，因为它可以将剂量减少约20%，术前对手术瘤床进行消灭，并利用小到无扩展，可以提供同等的局部控制率，或可能改善对大肿瘤的控制，潜在降低RN和LMD的风险。然而，当考虑术前SRS或HSRT时，需要注意的是，大多数可用的数据来自于一小部分作者，他们拥有一个前瞻性和回顾性获得终点的共享数据库。这些结果可能不能被广泛概括，但可以更好地反映作者团体和学术实践的具体结果。尽管如此，初步结果还是很有希望的，并有希望促进这一课题的进一步临床研究。

2.2.3。术前SRS的缺陷和术后SRS的优势

术前SRS的主要缺陷和术后SRS的优势是在良性手术病理、次全切除术和发病时的神经系统症状的情况下。在良性手术病理的患者中，如果采用术后SRS模式，患者可以避免不必要的放疗。Patchell等人的初步研究比较了手术与WBRT的好处，最初招募的54例患者队列中共有6例(11%)患者被排除，因为最终的手术病理是良性的。MRI和功能成像的改进无疑提高了我们从良性病变中确定复发或转移性疾病的能力，但误检率（the rate of false detection）可能永远不会为0%。

在次全切除术的情况下，术后放疗使患者有机会用足够的剂量彻底治疗残余病变。对于术前SRS治疗后的次全切除患者，由于理论上完整转移瘤的氧合改善，通常使用20%的剂量减少，使得情况更加复杂。虽然术前给予的减少剂量的方案被认为是亚治疗性的确定性治疗（sub-therapeutic for definitive treatment），目前的共识建议是监测和考虑再程照射（re-irradiation）作为持续进展的最后手段。然而，与全切除术（GTR）相比，无论选择术前还是术后SRS，次全切除术的患者都是比较困难的临床情况，预后更差。

最后，大型脑转移瘤出现肿块占位效应和水肿的情况并不少见。在这种情况下，立即解除肿块占位效应是必要的，可能不适合术前SRS。立即手术切除以减轻肿块占位效应，术后再行SRS是较合适的治疗方法。