晚期肝癌对多种方案耐药，有哪些破解办法？

研究人员正在探索许多有希望的假设，以针对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的内在和外在耐药性机制，以推进肝细胞癌 (HCC) 患者的治疗。在2021 年国际肝癌协会会议上Robin Kate Kelley 教授概述了治疗前景，他表示，利用针对克服耐药机制的新型药物与 ICI 和抗血管生成疗法相结合的三联疗法代表了下一个前沿。

探索三联体组合以克服耐药性的基本原理源于已获批准和探索性 ICI 组合数据所证明的成功。我们希望通过靶向原发性肿瘤内在或外在耐药性的机制来自动化反应率，并通过靶向获得性耐药性来延迟进展或延长反应。

三联疗法包括在既往有效的双联组合之上，例如阿特珠单抗+贝伐珠单抗的组合，该组合于 2020 年 5 月获得 FDA 批准，用于治疗基于 3 期 IMbrave150 数据的既往未接受全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者；阿特珠单抗+卡博替尼 的组合显示出无进展生存期 (PFS) 的显著改善，达到了 3 期 COSMIC-312 试验的主要终点；LEAP-002 中包括派姆单抗 +乐伐替尼在内的随机 3 期试验正在进行中；CheckMate 9DW 中的纳武单抗+伊匹单抗与索拉非尼或乐伐替尼比较；和 HIMALAYA中durvalumab+tremelimumab 对比索拉非尼。

耐药机制提供新目标

关于如何解决耐药性问题有许多有希望的假设，这些假设正在三联疗法和信号发现临床试验中进行测试，主要的[目标]包括内在和外在耐药的机制。肿瘤内在因素包括抗原性不足或缺乏新抗原、干扰素-γ 信号传导缺陷、主要组织相容性复合体的丧失和致癌信号传导逃逸机制。肿瘤外在因素，如肿瘤微环境中 T 细胞的缺失和免疫抑制细胞（如 Treg）的存在，也会导致耐药性。

Kelley 说，研究人员在临床试验中探索三联疗法疗效的主要方式是将免疫检查点抑制剂与肝脏定向疗法相结合。还有几种替代方法正在研究中，包括针对替代的新检查点抑制剂途径、骨髓激活途径和致癌信号途径。

替代检查点抑制剂途径

该试验的一个分支正在评估 tiragolumab，这是一种旨在与 TIGIT 结合的单克隆抗体，TIGIT 是一种抑制性受体，与晚期 HCC 患者的不良临床结果相关。该药物在 PD-L1 高表达（肿瘤比例评分 ≥ 50%）的非小细胞肺癌患者中显示出与 atezolizumab 的活性。

LAG-3 是 Morpheus-Liver 研究中正在研究的另一个目标。研究人员正在评估新型抗 PD-1/抗 LAG-3 双特异性抗体 RO7247669 的功效。使用该药物的理由来自于已证明靶向 LAG-3 作为黑色素瘤患者中 PD-1/PD-L1 或 CTLA4 的替代品的功效。

Morpheus-Liver 研究的研究人员也在评估抑制致癌信号通路的作用，特别是介导脂肪酸氧化的 PPRα。Kelley 表示，与其他肿瘤类型相比，HCC 患者通常具有高表达的脂肪酸氧化基因，他指出，这一“具有启发性的发现”表明 TPST-1120（一种新型 PPRα 抑制剂）在 HCC 中的作用。该药物已在 HCC 细胞系中显示出与抗 PD1 的协同作用。

在 Morpheus-Liver 研究之外，研究人员正在检查致癌信号通路缺氧诱导因子 (HIF)-2α，它被索拉非尼上调并与酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药性相关。Belzutifan (Welireg) 是一种 HIF-2α 抑制剂，正在一项 2 期篮式试验 (NCT04976634) 中与派姆单抗和乐伐替尼联合用于治疗包括 HCC 在内的多种实体瘤患者。

最后，Kelley 讨论了多激酶抑制剂在有或没有 CTLA-4 抑制的情况下克服 ICI/TKI 耐药性的功效。正在进行的 CheckMate040 试验 (NCT01658878) 的队列数据。该试验招募了先前未接受过索拉非尼治疗或已进展或对索拉非尼不耐受的晚期 HCC 患者。研究人员比较了纳武单抗加易普利姆玛加卡博替尼（n = 35）或纳武单抗加易普利姆玛（n = 36）。研究者评估的三联组客观缓解率为 29%，而双联组为 19%。疾病控制率分别为 83% 和 75%。三联组的中位 PFS 为 6.8 个月，而双联组为 5.4 个月。此外，三联组的中位总生存期 (OS) 未达到 (NR)，而双联组的中位总生存期为 21.5 个月。

未来的方向和挑战

Kelley 强调了感兴趣的 HCC 中 ICI 抵抗的另一种肿瘤外在机制——非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，它已成为患者的危险因素。在接受 PD-1/PD-L1 治疗的 HCC 患者的荟萃分析中，结果显示 NASH 驱动的 HCC 患者的 OS 改善较差。溶瘤病毒是另一种促进肿瘤免疫原性和解决内在耐药性的有趣方式。然而目前尚没有可供讨论的数据。

尽管确定了三联疗法的耐药机制和早期疗效，但 Kelley 指出，在确定这些治疗的作用方面存在很多挑战，例如辨别协同作用与组成部分的总和。Kelley 说，调查人员需要确定第三种药物是否正在引发真正的协同效应，而不是提供“纯粹的累加效应”。

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