西地那非—药物史系列12
PS:范鑫龙、程书毅同学提供的前期资料！
进击的小蓝片—一种“拯救”亿万家庭的药物。
没错，这种蓝色药丸就是“伟哥（万艾可）”，主要成分西地那非，英文名Viagra，台湾名“威而刚”。
在人类男性同胞们与阳痿不断战斗的光荣历史上，他们曾经大口吞食过犀牛角研成的粉末，卖力表演过那些被精心编排的舞蹈，悄悄使用过古怪的真空液压装置，甚至还大声高喊过某个历史学家声称具有保护作用的“魔法”咒语：“啊！兴奋起来吧！兴奋起来呀！让皮纳斯竖起来吧！”
但是，所有的这些疗法加起来，也没有像GilesBrindley在1983年的泌尿学会议上所做的那样成功—或者疯狂。
在向数百位医生展示他的成果之前，他给自己的皮纳斯注射了一种自行研制的化学物质来使其勃起。随后，他在会场的讲台上当众脱掉了裤子，来向大家展示他的研究结果(此处画面请自行想象)。
“整个会场鸦雀无声，”一位泌尿科医生在一份科学杂志上回忆说，“每个人都屏住呼吸，安静如鸡。”
这些被震惊得大脑混乱的人们很可能在15年后才终于舒了口气：伟哥获得了联邦监管机构的批准。
相比于硝酸甘油简单粗暴直接上升NO水平，它作用于了NO下游通路，从而避免了硝酸甘油类化合物容易产生快速耐受性的缺点。
而临床前研究表明，西地那非确实能够同时舒张动静脉血管，抑制血小板凝集。但是后来原来临床数据表明，虽然西地那非具有一定的血管舒张作用，却比硝酸甘油差了一大截。
而且，无论在疗效还是药代动力学性质上都有明显的缺陷。和治疗心绞痛的一线药物来说，半衰期较短，降血压持续时间较短，没有明显的剂量关系，一个词来说就是鸡肋。
然而让医生们困惑的是，虽然该药对治疗心脏病作用不大，但参与临床实验的男患者们却拒绝放弃这种药，甚至还向医生索要更多的药片。原来，男患者们发现该药具有一种奇特的“副作用”：它能使他们的生殖器官迅速勃起。
3 壮阳药
科研人员如获至宝，立即转移方向，致力于将该药研制成专治阳痿的药物。
1994到1997年，开展临床试验研究，1998年美国FDA批准西地那非用于治疗ED，取名“万艾可”。
1998年，美国得克萨斯大学的弗里德穆拉德教授凭借此项发明荣获诺贝尔医学奖，以表彰他们在发现一氧化氮是心血管系统的信号分子方面做出的贡献。
尽管并未直接参与制造伟哥，但他对伟哥的发明奠定了理论基础，得知人们称他为“伟哥之父”时，他气愤地说，“伟哥之父是一个极其愚蠢的称号，如果时光倒流，我宁愿自己从未导致这种药物的发明。”
更加有趣的是，在专利上市期间，为了弥补以前的一个遗憾，开展了相关心血管治疗的实验，最终在2005年FDA批准了西地那非用于特发性肺动脉高压(PAH)的治疗。
“万艾可”在美国一上市即引起了轰动，随后的2年在全球99个国家地区获得批准，并在其中77个地区上市销售，于2000年在我国上市。
大量处方数据进一步证实万艾可的功效与安全性值得信赖。据统计，自“万艾可”全球上市以来已治疗超过6600万男性，超过7亿4千万张处方，而在全世界，每秒钟就有5.3片“万艾可”被服用。
正是由于这种蓝色的小药丸所带来的巨大商业成功，使辉瑞制药一跃成为全球第二大制药公司。
它火到什么程度？如果想要一个东西火，就把它写进歌里好了；如果一个东西够火，反过来也可能会被写进歌里。
1998年，也就是“万艾可”上市那年，李宗盛、周华健和黄品冠发了首歌，叫《最近比较烦》，里面李宗盛有一段歌词：“我梦见和饭岛爱一起晚餐/ 梦中的餐厅灯光太昏暗/ 我遍寻不着那蓝色的小药丸”。蓝色的小药丸就这么被写进了歌里。
4 商标之争
为什么中国人都叫西地那非为“伟哥”，而不是“万艾可”。
我们要从“伟哥”商标案说起。
“伟哥”商标案始于2000年伟哥于中国上市。上文说到，辉瑞公司研制生的“Viagra”刚刚问世，就被国内媒体翻为“伟哥”广泛使用。
但随后，广州威尔曼药业公司抢先在中国注册了“伟哥”这一中文商标，“Viagra”在进入中国市场时只能注册为“万艾可”。于是，双方便开始了争夺“伟哥”商标的“拉锯战”。
直至2006年12月30日，北京市第一中级人民法院判决，辉瑞公司无法证明“伟哥”为其未注册驰名商标，所以，对该商标不享有商标法规定的合法权益。
作为大众媒体，由于受众群大，知识层面跨度也大，所以报道时要做到“通俗易懂”。所以在进行伟哥的医药新闻报道时，媒体为了传播的效果，倾向于用较为简单的词汇，即“伟哥”。据研究统计，用“伟哥”一词来传达其新闻的比例占了 75.2%，只有不到1/4的报道用了“万艾可"这一官方名称。
在媒体的报道下，“伟哥”一词由专指辉瑞公司的“万艾可”泛化成了行业名词“治疗性功能障碍药”，泛化比达到 26.3%。这就导致一个问题：受众容易把两者混淆，给伪劣产品带来可乘之机，也会埋没其它有同样效果的正规药物。从此之后，你看到的助性药都叫“伟哥”。
5 作用机制
而也正是因为如此，总有人觉得“伟哥”是可以激起情欲的春药。但实际上，伟哥≠春药，它是治疗勃起障碍的，就是帮人“站起来”。它对70%~80%的中度或重度勃起障碍患者有效（尤其是由心理引起的障碍），对40%~60%人群的勃起有延时效果，但延时最多不会超过之前正常时长的40%。
重点是，它不能刺激性欲。近期有一个项目研究了“伟哥”发挥效用的过程。在前12分钟，这种药物会在你的血管间游走并被逐步吸收。有些人可能会在这个时间段勃起，但不能确定是药物的作用或是心理因素。
阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。
西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。
体外实验显示西地那非对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE6作用的10倍，对PDE1作用的80多倍、对PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的700多倍）。
西地那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5的作用约是对PDE6作用的10倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。
西地那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。
用药后27分钟是服药者产生生理反应的平均时间，到57分钟时，“伟哥”的效用会达到峰值，所以大部分人是在用药半小时到一小时之间发生反应的。
同时，这些研究对象在服药后竟可以达到33分钟“金枪不倒”的水平。而4小时则是另一个分水岭。数据表明，每过四个小时，“伟哥”的效果就会降低50%，等到10小时后基本会回归到平时的正常水平。
6 副作用
当然，是药三分毒。虽然说“伟哥”效果很好，副作用和别的同类药物比起来也不是很大，但风险仍然存在。
一般副作用有：头疼头晕、听力损伤、短暂视力模糊、视觉损伤、消化不良、身体发麻局部疼痛等。
长期使用会有依赖性。同时，“伟哥”与多种药物抵触，重则会出现血压突然下降至不安全范围或者危及生命的情况。因此，它才会作为一种处方药上市。
友情提示：药不能乱吃，否则……吃枣药丸。
7 合成路线