2020年糖尿病领域的十大突破
2020年虽已过去，但这一年注定是不平凡的一年，也是充满挑战和收获的一年。在这一年中，糖尿病领域有哪些热点事件和话题？糖尿病治疗与管理的前沿领域，取得了不少成果。上海市第十人民医院内分泌科也关注了2020年糖尿病领域的十大突破。
1.病因：肥胖是中国2型糖尿病主因
2020年，国际糖尿病联盟最新数据表明，中国糖尿病患者人数达1.164亿，已成为国民的巨大负担。但近年来，糖尿病持续攀升的根本原因却一直没有定论。
过去40年，中国人的饮食生活逐步迈向“高热量、高饮食”“久坐少动”，肥胖率也逐年上升。同时，肥胖与2型糖尿病患病率呈明显的平行上升趋势，这两者是否有所关联？
上海交通大学医学院附属瑞金医院发表在《柳叶刀》子刊的新研究揭示了中国糖尿病持续攀升的原因。研究发现，相比β细胞功能障碍，肥胖影响的胰岛素抵抗是中国糖尿病更重要的危险因素。其在中国人β细胞功能障碍较普遍的基础上，往往得不到有效代偿，从而导致中国糖尿病患病率持续攀升。
2.监测：血糖智能监测装备
糖尿病并发症会随着血糖的起起落落而明显增加。作为每个糖友都要做的事情，准确监测血糖尤为重要，人工智能可以大显身手。
1型糖尿病患者血糖波动大，要进行72小时的动态血糖监测，以判断血糖高峰、波谷较为集中的时段，进行精准用药，但这种监测只能在医院进行。美国食品和药品管理局（FDA）曾批准一项连续葡萄糖监测系统，可通过植入式荧光传感器，为糖尿病患者提供实时葡萄糖监测。未来，可能会有更多先进植入式设备帮助患者在家中解决血糖监测问题。通过监测24小时动态血糖在4.4~10mmol为目标正常范围，血糖在目标正常范围内的时间（TIME IN RANGE.TIR)是更准确的并发症预测指标。TIR＞70%以上的时间越多，并发症就越少
3.治疗：人工智能连接血糖监测和胰岛素泵
尽管血糖监测设备有着长足的进展，但对于不少患者来说，血糖控制并未达到理想水平。以往接受胰岛素泵疗法时，患者要佩戴两台仪器：血糖检测仪、胰岛素泵，需通过血糖检测结果调整胰岛素泵输注量。近几年，研究人员将两者合二为一，并与人工智能相连接，可实时监测动态血糖值，自动调整胰岛素泵的输注量，以保证患者的血糖更加平稳。目前，新型胰岛素泵目前已在国外上市，国内还未引进，但相信在不远的将来我国也会有这种胰岛素泵。未来这些技术或许可以帮助患者更加严格地遵循医嘱，完成糖尿病管理计划。
4.饮食：生酮饮食还是低碳饮食
糖友的饮食管理至关重要，因此，如何吃得好、吃得对，也是研究人员一直探索的课题。
糖尿病饮食治疗中，当碳水化合物占总热量的比例仅为10%~15%，就是生酮饮食。碳水化合物摄入量少，胰岛就不再分泌或分泌很少的胰岛素，得以“休息”；同时，胰岛素对脂肪分解的抑制作用解除，人体可动用脂肪供能。脂肪分解后，会形成微量酮体，进而被大脑、心脏利用。虽然有多项研究证明，生酮饮食可有效逆转2型糖尿病，但尚缺乏长期的数据支持。
接受生酮饮食的患者必须具备3个条件：1.年轻、胰岛功能及心肾功能良好；2.肥胖；3.食欲强。满足以上条件的患者在接受生酮饮食后，胰岛负担减少，残存脂肪被大量分解，有助于血糖正常化。但这并不意味着，生酮饮食可以长期持续，其一般可分为3个阶段。第一阶段是治疗期，约1.5个月。患者禁食碳水化合物以及水果，只摄入肉类、少量蔬菜，让肌体消耗脂肪供能。第二阶段是过渡期，碳水化合物占比30%左右，约2~3个月。患者的体重会持续下降，胰岛功能继续好转。第三阶段是恢复期，碳水化合物占比可达到40%，需额外补充膳食纤维、维生素。同时，患者要密切监测酮体的量，一旦掌握不好量，形成酮症酸中毒，对机体有极大危害。因此，生酮饮食最好在专业医师指导下进行，必须有规范化的治疗、规范化的监测、规范化的问题处理。
由于碳水化合物摄入过多是引起血糖波动的重要原因，因此在以往推荐的糖尿病患者饮食标准中，碳水化合物应占总热量的比例为50%~60%。但多项大型研究表明，碳水化合物占比在40%~50%时，不仅利于血糖管理，还有助于控制体重，因此在2021年新版ADA《诊疗标准》中，碳水化合物占比降至40%~50%。患者可采用地中海饮食的模式，即低碳水、丰富蔬菜、低糖水果、优质蛋白和脂肪，可用坚果类食物替代部分碳水化合物。
5.新药：超乎预期的疗效
（1）SGLT2抑制剂：约30%的2型糖尿病患者有发生心衰的风险，属于高危人群，主要原因是肥胖、能量过剩，以及水钠储留，引起心脏负荷过重。此外，患者血糖高，体内钠-葡萄糖协同转运蛋白-2的表达增加会促使肾脏重吸收葡萄糖，但同时也会吸收等量的钠离子，造成钠盐浓度高，大量血液“充斥”肾小球，加重肾脏的负担，造成肾衰。
今年，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了SGLT2抑制剂作为糖尿病合并心衰和慢性肾病的治疗药物。SGLT2抑制剂可通过阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白-2的表达，不仅帮助患者排糖，还能有效降低心衰、肾衰，将成为糖尿病并发症的重要治疗手段。
（2）GLP-1和GIP双重受体激动剂：Tirzepatide是一种每周注射一次的GIP和GLP-1受体双重激动剂，在基线A1C水平为7.9%，基线体重为85.9公斤，糖尿病病程平均4.7年，54.2%为新诊断患者。15mg的该药可降A1C2.07%，减重9.5KG（11%），使一半患者的A1C低于5.7%。这是降糖减重的王牌新药。
（3）GLP-1受体激动剂减肥新星：超过4500例单纯肥胖患者，每周接受一次2.4mg司美格鲁肽，治疗68周，可以使体重下降15-18%。最常见的副作用是胃肠道反应，这些反应是短暂的，均为轻到中度。司美格鲁肽减少饥饿感、增加饱腹感，成为减肥新星。减肥的同时可以降糖，降低心血管事件。
（4）葡萄糖激酶激动剂（GKA）：Dorzagliatin能改善β细胞早相分泌和胰岛素抵抗，有望有效且持续改善T2DM患者的血糖水平。未来，Dorzagliatin与其他降糖药物联合应用在不同T2DM患者中的研究结果，将拓宽GKA在T2DM治疗领域的应用，为更多患者提供个性化的精准治疗方案。
（5）非TZD胰岛素增敏剂：西格列他钠作为 PPAR 全激动剂，改善了胰岛素的敏感性，同时在临床上也发现，由于西格列他钠增加了胰岛素的敏感性，使胰岛 β 细胞的负荷减少，从而保护了胰岛 β 细胞的功能。在降糖的同时，西格列他钠还可以有效降低患者的甘油三酯水平，并可能通过血管壁上的胆固醇倒吸，携带到肝脏中进行代谢，降低导致冠状动脉粥样硬化的胆固醇浓度
6.口服：代替注射的口服GLP-1受体激动剂
约60%的2型糖尿病患者，肠道L细胞分泌的GLP-1（胰高血糖素样肽）会减少，导致抑制食欲的功能下降，患者容易越吃越胖。在这种情况下，一周注射一次司美格鲁肽能帮助改善血糖、减轻体重，还能减少心血管事件发生。近期，FDA批准了司美格鲁肽的口服剂型，司美格鲁肽是GLP-1类似物，口服更加符合它由肠道L细胞分泌的生理机制。而且口服索马鲁肽与注射可达到同等降糖效果，对有针头注射恐惧症的人来说更是一个好息。
7.减重：可逆转2型糖尿病
英国格拉斯哥大学的研究者发现，在糖尿病早期，通过3~5个月的低热量饮食，患者平均减重10公斤，约46%达到糖尿病缓解标准，74%不再需服药；减重15KG以上，缓解率为86%。研究人员证实，减重可逆转胰岛β细胞的脂肪沉积，恢复β细胞的正常功能。糖尿病缓解临床试验（DIRECT）后续研究，干预缓解组，胰岛体积增加9.4cm3，胰腺内脂肪沉积减少1.02%，干预未达缓解组胰岛体积仅增加6.4cm3,胰腺內脂仅减少0.51%。这些都是减肥逆转2型糖尿病的病理生理基础。
病程不长、胰岛功能较好的糖尿病可能是由肥胖驱动的。这个研究为今后的临床治疗提供了新思路，即治疗可分为两部分，对于胰岛功能差的患者，通过现有手段进行治疗；对于胰岛功能较好的肥胖患者，临床上不必只强调降血糖，可以减重为首要目标，体重指数超过28的患者，减重15kg是第一目标。
8. 少年：胃旁路手术可缓解病情
美国科罗拉多大学研究人员发表在《新英格兰医学杂志》的研究表明，86%的肥胖青少年在做完胆总管-空肠胃旁路手术后，2型糖尿病得到缓解。
胃旁路手术空置了约90%的胃及十二指肠，改变了食物在胃肠道中的通行状态，消化吸收均被影响；人体不需分泌大量的胰岛素，大幅减轻了胰岛负担，从而保护胰岛。但这与减重的性质不同，一般在手术完成后、体重未下降前，患者的2型糖尿病便得到了缓解，甚至完全停药。但是，目前胃旁路手术缓解2型糖尿病的机制还不清楚，如果弄清楚该机制，也是未来糖尿病治疗的一项大突破。
然而，胃旁路手术也有缺点，患者可能会面临维生素、铁蛋白缺乏等问题，需要进行必要补充。此外，手术并不是一劳永逸，如果患者日后不注意生活方式，比如暴饮暴食、不运动，也会有复发风险。
9. 首选：胰岛素治疗2型糖尿病要慎重。
美国乔治·华盛顿大学的研究者发表在《糖尿病》和《糖尿病护理》杂志上的两项研究成果显示，如果新近被诊断为2型糖尿病的成年患者接受胰岛素治疗，β细胞功能可得到一定改善。这是疾病未继续发展的迹象。然而，停药后，效果消失。
高血糖对胰岛细胞有毒害作用。临床上，胰岛素治疗可降血糖，减轻对胰岛的毒性，防止β细胞继续衰减。但胰岛素治疗有两个缺点：一是体重增加，二是低血糖风险。国际指南中，胰岛素治疗的推荐次序在逐渐退后下降，更推荐注射司美格鲁肽。国际上，大约20%的2型糖尿病患者会接受胰岛素治疗，但我国却达到45%。其实，只有空腹C肽水平低于1ng/ml、胰岛功能不佳的患者才需要胰岛素治疗。
2020年11月26号，《新英格兰医学杂志》发表一项关于每周注射一次胰岛素（icodec）治疗2型糖尿病患者的2期临床研究结果。结果表明每周注射一次icodec具有与每日注射一次甘精胰岛素相似的降糖效果，这有望成为控制血糖的又一利器。icodec半衰期约为196小时（约8天）是基于目前已经上市的德谷胰岛素开发。
10.惊喜：少年糖友有了新治疗
美国耶鲁大学研究者发表在《新英格兰医学杂志》上的成果显示，10~17岁患者注射利拉鲁肽后，表现出更好的血糖控制能力。FDA今年批准了近20年来首款儿童2型糖尿病的非胰岛素类药物——利拉鲁肽。
FDA批准“利拉鲁肽”用于儿童青少年是一项非常重要的进展。过去，儿童青少年2型糖尿病治疗中，只能使用“二甲双胍+胰岛素”，导致患者的肥胖率增加、有低血糖风险、无法有效缓解病程。而利拉鲁肽控血糖、减重效果好，帮助减少心血管事件发生；最重要的是，它不影响青少年儿童的生长发育，还有助改善预后。