【方法学】MacMilan《Nature》通过内酯化实现β-C(sp3)

引言

第一作作者是Xiaheng Zhang，共同一作为Russell T. Smith

通讯作者是普林斯顿大学David W.C. MacMilan教授

该研究报道了通过铜辅助光催化合成含双环丙烷结构化合物：

简介

多组分合成方法，在有机合成学术研究和工业生产上，因为步骤经济和原子经济的优势，具有重要价值。

近期，双环[1.1.1]戊烷（BCP）结构在药物化学中作为苯环的生物等价体，尤其是1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷片段，作为对位二取代苯环替代衍生物，广泛应用于药物研究中：

从合成角度出发，这些化合物都是通过[1.1.1]-propellane开环进行制备：

这通常需要经过多步化学反应，以便在BCP桥头碳位置引入所需官能团化结构

作者结合早期发现和课题组在光氧化还原研究的成果，期望通过铜-BCP自由基捕获/还原消除使三组分偶联反应生成复杂的双环[1.1.1]戊烷产物

实现上述设想的关键在于，烷基自由基选择性加成到[1.1.1]-propellane：

如果烷基自由基与直接加成到铜中心，则生成两分子交叉偶联产物

另外，如果烷基自由基与[1.1.1]-propellane结合后，再次和[1.1.1]-propellane进行结合，那么，将生成二聚、寡聚物等

探索

作者首先根据反应可能机理过程，进行研究：

光催化剂Ir(ppy)3 (1) 经过激发后，生成较稳定的三线激发态Ir(III)2，该激发态化合物是一强还原剂，将化合物3进行还原，生成自由基4，同时释放二氧化碳

自由基4加成到[1.1.1]-propellane 5上，生成BCP自由基6

该自由基中间体与酮配合物7结合，经过还原消除，生成所需的三组分加成物9

生成的Cu(I)和亲核片段10进行结合，得到11，随后与Ir(IV)经过单电子转移，氧化转化为与亲核连接的铜配合物7，以及还原生成Ir(III)1

随后，作者开始研究评估几种铜盐和配体

使用CuTC，BPhen为配体，发现双组分偶联产物10%，期望的三组分偶联产物为8%

当铜盐更换为Cu(OAc)2后，双组分和三组分偶联产物收率均为10%

进一步的，尝试Cu(acac)2，令人惊喜的是，反应几乎没有双组分偶联产物生成，期望的三组分产物达到58%

随后，尝试不加入配体，反应也可以进行，并且目标化合物收率提高只64%

随后，作者尝试了醋酸铜和乙酰丙酮组合，期望三组分产物收率为56%，这表明该组合也是良好的催化体系

最后，提高Cu(acac)2用量至60 mol%，反应收率提高至80%

此外，作者还尝试了不同的自由基前体：

观察到一个明显的趋势，表明随着自由基的s特征的增加，双组分耦合的比例也随之增加

底物拓展

经过上述探索，获得反应最优条件。

接下来，进行反应适用性研究：

从展示的例子可知，该反应底物适用范围还是比较广泛的，反应的收率从中等至优秀

通过其他可选的自由基前体，还可以制备多官能团化的产物

随后，作者研究了亲核片段：

可以看到，该反应对于亲核片段化合物，也具有很好的多样官能团兼容性。有利于制备各种所需的三组分加成化合物

最后，进行一些应用：

使用开发的方法，对于结构复杂、多官能团的药物前体，可以顺利进行后期官能团化

评述

通过该研究，拓展了双环[1.1.1]戊烷化合物的合成方法，有利于药物化学研究的底物拓展，加速一些药物的发现

化解 chem，一起全合成

【方法学】MacMilan《Nature》通过内酯化实现β-C(sp3)–H官能团化