王军 周宏伟等ADV SCI发文，突破病原检测瓶颈！| 热心肠日报

今天是第1981期日报。

王军+周宏伟+解立新：建立靶向RNA的病原检测新方法mtNGS和mtTGS

Advanced Science[IF:16.806]

① 与mNGS（二代测序技术的宏基因组）相比，mtNGS提高了微生物读长的比例，促进了细菌病原的鉴定，并能对真菌、病毒和抗生素抗性基因进行检测；② 基于纳米孔ONT的mtTGS其长读长的优势进一步提高了病原微生物的鉴定，也加快了诊断的时间；③ 利用ONT的直接RNA测序和靶向测序的结果表明其具有重要的病原检测潜力，但仍需进一步发展；④ 该研究表明靶向RNA的临床样本病原检测有更高的潜力，特别是当与ONT的发展和技术更新相结合时。

Targeting RNA with Next- and Third-Generation Sequencing Improves Pathogen Identification in Clinical Samples
10-23, doi: 10.1002/advs.202102593

【主编评语】以牛津纳米孔测序技术（ONT）为代表的三代测序拥有快速制备文库及超长读长等优势，能有效提高临床样本中病原的检测，而ONT直接RNA测序技术也为临床样本中RNA病原无偏的检测提供了可能。为此，中科院微生物所王军、南方医科大学珠江医院周宏伟、解放军总医院第八医学中心解立新与研究团队，收集了肺泡灌洗液、脑脊液和血液样本，建立了RNA/cDNA靶向测序（mtNGS（使用二代测序技术的宏转录组）），以减少临床样本中的宿主核苷酸比例，并通过与ONT相结合（mtTGS（使用三代测序技术的宏转录组））以缩短测序时间。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

Science子刊：检测致病菌感染的全身成像技术

Science Translational Medicine[IF:17.956]

① 18F-FDS可通过细菌的磷酸转移酶系统选择性地在细菌中积累，而在哺乳动物或癌细胞中无法积累，可检测肠杆菌目细菌感染；② 在26例确认病原体的感染患者中，全身的18F-FDS PET/CT是安全的，可快速定位细菌感染的部位，检测部位广泛，底噪小，能区分于非感染性炎症或癌症病灶；③ 该方法可监测抗生素治疗效果；④ 开发一步固相试剂盒，可将易获得的18F-FDG合成为18F-FDS；⑤ 仓鼠模型中，18F-FDS PET/CT可区分肺炎克雷伯菌和新冠病毒导致的肺炎。

Imaging Enterobacterales infections in patients using pathogen-specific positron emission tomography
04-14, doi: 10.1126/scitranslmed.abe9805

【主编评语】肠杆菌目细菌中包括多种可引发感染的致病菌或条件致病菌，其中有些是令人头疼的多重耐药菌株，目前缺乏对这些致病菌感染进行无创的全身性检测手段。Science Translational Medicine近期发表的一项研究，报告了一种18F-FDS作为细菌特异性成像剂，通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）成像方法，可检测和监测患者的细菌感染情况和部位，并与其他炎症和癌症病灶区分开来，具有临床转化前景。（@mildbreeze）

用益生菌递送CRISPR-Cas9治疗肠道耐药菌

Molecular Systems Biology[IF:11.429]

① 应用接合质粒TP114 DNA转导特性，构建可靶向抗性基因的TP114::Kill1质粒，该质粒体外可有效进入受体菌并造成抗性基因突变；② 构建靶向菌株小鼠模型，口服TP114::Kill1受体菌可有效清除目标菌，但对宿主肠道菌群组成影响不大；③ 经随机突变筛选获得更高效DNA转移的eB-TP114质粒，靶标多种肠杆菌；④ 利用eB-TP114建立eB-COP，体内检测显示单次给药4天后靶标菌清除率为99.9%；⑤ eB-COP对柠檬酸杆菌感染小鼠模型中致病菌清除率口服后达到96%。

High-efficiency delivery of CRISPR-Cas9 by engineered probiotics enables precise microbiome editing
10-19, doi: 10.15252/msb.202110335

【主编评语】目前人类面临的一项重大健康威胁来自于耐药菌的不断出现，而抗生素研发速度相对缓慢。预计2050年，耐药菌将成为导致人类死亡的一个重要因素。CRISPR-Cas9基因组编辑系统可以高效靶标特定基因序列，通过编辑造成突变从而剔除特定基因。因此，应用CRISPR-Cas9系统靶标耐药菌耐药基因并消除耐药菌的方法，在临床治疗中具有非常好的应用前景。但是，目前如何高效的将CRISPR-Cas9递送到耐药菌中仍是该技术实现的最大的技术难题之一。近期一篇发表在Molecular system biology上的文章，通过筛选和优化，建立了应用肠道益生菌实现高效CRISPR-Cas9递送到目标菌株的COP系统，并在小鼠模型中实现了有效的耐药菌清除。这一研究成果为CRISPR-Cas9在治疗致病耐药菌的应用提供了重要的技术革新。（@Zhonghua）

A. soehngenii的十二指肠给药，可改善血糖控制

Gut[IF:23.059]

① 12名代谢综合征患者参加一项随机双盲安慰剂对照交叉试验，通过十二指肠管进行A. soehngenii L2-7或安慰剂给药，检测血糖、代谢反应和十二指肠转录组；② L2-7菌增强促胰岛素激素GLP-1的餐后反应，伴随相关血浆次级胆汁酸升高，并减少了24小时的血糖变化；③ L2-7菌改变了十二指肠的73个基因表达，大幅上调REG1B表达，该基因与GLP-1正相关、与血糖波动负相关，Reg1B可被丁酸或细菌肽聚糖诱导；④ L2-7菌十二指肠给药的安全和耐受性良好。

Duodenal Anaerobutyricum soehngenii infusion stimulates GLP-1 production, ameliorates glycaemic control and beneficially shapes the duodenal transcriptome in metabolic syndrome subjects: a randomised double-blind placebo-controlled cross-over study
10-25, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323297

【主编评语】Anaerobutyricum soehngenii（原名Eubacterium hallii）是一种厌氧菌，能产生丁酸和次级胆汁酸，此前研究显示该共生菌与代谢综合征患者的胰岛素敏感性的改善有关。Gut近期发表一项概念验证研究，探索了A. soehngenii L2-7菌株通过十二指肠管给药对代谢综合征患者的代谢反应和十二指肠转录组概况的潜在干预效果。研究表明，单次的A. soehngenii给药能刺激肠道GLP-1的产生和REG1B的表达，改善24小时内的外周血糖控制。该研究揭示了肠道细菌调节十二指肠信号从而改善宿主代谢的一种机制，提示A. soehngenii或是改善代谢综合征患者血糖控制的新的治疗策略。（@mildbreeze）

国内团队：靶向小肠MMP-12，或能改善肥胖和代谢紊乱

Biomaterials[IF:12.479]

① 在小鼠小肠和体外肠细胞系中，高脂饮食/脂肪酸可诱导基质金属蛋白酶-12（MMP-12）高表达；② 构建纳米颗粒，将MMP-12 siRNA递送到小鼠小肠中，实现小肠特异性的MMP-12敲低；③ 该治疗减轻了高脂喂养引起的小鼠代谢紊乱、改善了肠道稳态，包括显著降低脂质运输、胆汁酸重吸收和炎症；④ 并促进了小肠完整性和肠道菌群的恢复；⑤ 机制上，MMP-12可作为非经典的转录因子，通过表观遗传修饰，诱导Fabp4（脂肪酸结合蛋白4）基因转录。

MMP-12 siRNA improves the homeostasis of the small intestine and metabolic dysfunction in high-fat diet feeding-induced obese mice
10-11, doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.121183

【主编评语】小肠稳态的失衡可促进肥胖等代谢疾病的发生发展。中国药科大学陈思禹团队近期在Biomaterials发表研究，发现小肠中的MMP-12（一种促弹性组织离解的基质金属蛋白酶）可响应高脂饮食而发生高表达，是食源性肥胖的潜在治疗靶点。该研究研发了一种可递送MMP-12 siRNA的纳米颗粒，可在小鼠中敲低小肠的MMP-12水平，从而改善小肠稳态和代谢健康。（@mildbreeze）

肠道涂层剂为肠道“贴膜”，或能治疗肥胖和糖尿病

Metabolism: Clinical and Experimental[IF:8.694]

① 肠道涂层剂LuCI可为近端肠道提供了一个短暂的涂层，使该肠段与营养物质隔离开，从而模拟胃旁路手术（RYGB）的效果；② 在食源性肥胖大鼠中，研究每天口服LuCI持续5周对体重和糖稳态等的影响；③ 相较于对照组，LuCI可使大鼠体重减轻、降低空腹血糖、改善胰岛素抵抗，伴随类似RYGB后的激素变化，包括促进餐后GLP-1和GIP分泌；④ LuCI还改善了血脂，降低LDL水平；⑤ LuCI减少了大鼠的热量吸收，但没有影响热量摄入。

Daily transient coating of the intestine leads to weight loss and improved glucose tolerance
10-20, doi: 10.1016/j.metabol.2021.154917

【主编评语】Metabolism: Clinical and Experimental近期发表研究，在大鼠中探索了肠道涂层剂LuCI（Luminal Coating of the Intestine）对食源性肥胖和胰岛素抵抗的治疗效果，表明其可一定程度模拟胃旁路手术对代谢的改善作用，且安全性良好，或能在超重/肥胖者中用于治疗糖尿病。（@mildbreeze）

国内团队：黄酒多酚减轻阿霉素心脏毒性

Circulation. Heart failure[IF:8.79]

① 喂养黄酒多酚（YWPC）可改善阿霉素诱导的大鼠心脏毒性，表现为心脏和线粒体功能增加，炎症和心肌凋亡水平降低；② 这与YWPC降低Escherichia–Shigella，Dubosiella和Allobaculum，而增加Muribaculaceae-unclassified， Ralstonia和RC9肠道群的丰度，同时伴随色氨酸代谢物增加和不饱和脂肪酸代谢物减少有关；③ 抗生素处理加重了阿霉素心脏毒性，其对肠道菌群的影响部分消除了YWPC的抗心脏毒性作用，表明菌群是YWPC的心脏保护作用所必需。

Yellow Wine Polyphenolic Compound Protects Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity by Modulating the Composition and Metabolic Function of the Gut Microbiota
09-30, doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.008220

【主编评语】阿霉素（即多柔比星）是一种常用抗肿瘤药物，但阿霉素所致的心脏毒性越来越受到关注。黄酒多酚化合物（YWPC）是从绍兴黄酒中提取的多酚类混合物，近期绍兴文理学院医学院郭航远作为通讯作者发表于Circulation: Heart Failure的一项动物研究表明YWPC通过肠道微生物依赖的方式减轻阿霉素诱导的心脏毒性。（@临床营养Dr.Chen）

多吃坚果或能改善乳腺癌预后

International Journal of Cancer[IF:7.396]

① 调查3449名乳腺癌长期幸存者在诊断后坚果摄入量与总生存期（OS）和无病生存期（DFS）的关系；② 在诊断后10年，坚果消费者比非消费者的OS （93.7% vs 89.0%）和DFS（94.1% vs 86.2%）率更高；③ 坚果消费＞中位数（17.32g/周）和≤中位数相比非消费者的癌症复发、转移或乳腺癌特异性死亡的风险分别降低了52%和45%；④ 坚果摄入量与OS和DFS呈剂量反应性正相关，前者关联在总能量摄入较高者更明显，而后者关联在早期 (I-II) 乳腺癌者更明显。

Nut consumption in association with overall mortality and recurrence/disease-specific mortality among long-term breast cancer survivors
10-19, doi: 10.1002/ijc.33824

【主编评语】近期发表于International Journal of Cancer的一项研究分析了上海乳腺癌生存研究的数据，结果显示在这项包括3449名乳腺癌长期幸存者的大型队列研究中，坚果摄入较高与更好的生存预后有关。值得提醒的是，疾病的防治需要多种手段，如改善营养、适量运动等生活方式，合理使用药物等。（@临床营养Dr.Chen）

饮食无节增加癌症和呼吸道疾病死亡风险！

Clinical Nutrition[IF:7.324]

① 随时进食各种食物者相比无此习惯者的总癌、胃肠道癌和呼吸道疾病特异性死亡风险增加，HR分别为1.07，1.30和1.16，但CVD特异死亡风险降低，HR为0.92，未发现此行为与全因死亡率的显著关联；② 不关心体型变化的女性因全因、癌症和呼吸道疾病死亡的风险更高，HR分别为1.08，1.08和1.18；③ 两类行为共有者的全因、总癌、胃肠道癌、肺癌和呼吸道疾病特异死亡风险增加，HR分别为1.09，1.18，1.36，1.09，1.30，但CVD死亡风险降低，HR为0.88。

Unrestrained eating behavior and risk of mortality: A prospective cohort study
09-17, doi: 10.1016/j.clnu.2021.09.014

【主编评语】近期发表于Clinical Nutrition的一项研究前瞻性地调查了护士健康研究（NHS）中几十万参与者的无节制饮食习惯与死亡风险的关联，随访长达22年，结果显示无节制的饮食与全因、癌症特异性（尤其是胃肠道癌和肺癌）和呼吸道疾病特异性死亡风险的增加有关，出乎意料的是，却与心血管疾病（CVD）特异性死亡风险的降低相关（研究者强调，后者关联需谨慎解读，可能还需要更多研究）。（@临床营养Dr.Chen）

感谢本期日报的创作者：刘永鑫-中科院-宏基因组，Johnson，拍了花宝贝，mildbreeze，临床营养Dr.Chen