贾仲林副教授谈谈Loeys-Dietz综合征
Loeys-Dietz综合征（Loeys-Dietz Syndrome，LDS）是一种罕见的常染色体显性遗传性结缔组织病，其典型临床特征表现为主动脉瘤、眼距过宽以及悬雍垂裂。
2005年，Bart Loeys及Harry Dietz等首次报道LDS，目前其患病率尚不清楚。LDS发病年龄小、病情发展速度快，预后差，严重威胁患儿生命。LDS分布无明显性别、种族及地区差异。
PART 1.遗传特征
LDS的发病机制尚不清楚，大部分学者认为与转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号传导通路有关。
目前已发现6 个LDS 致病基因，包括 TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、TGFB2和TGFB3，它们可分别转录翻译为TGF-β信号传导通路中的配体、受体或一些下游信号转导蛋白。
异常的TGF-β信号传导通路可影响胶原蛋白合成的质量，从而引发各系统异常表现。受累主动脉病理切片可见中层弹性纤维结构混乱、黏液样坏死及胶原沉积等改变。
PART2.LDS的临床特征
LDS可累及心血管、骨骼、颅面、皮肤等多个系统，表现为：
✔心血管异常：主动脉扩张，包括主动脉瘤或夹层形成。胸主动脉夹层是LDS患者最常见的死亡原因。还可出现动脉导管未闭、主动脉瓣、肺动脉瓣、房间隔缺损、二尖瓣脱垂和冠状动脉瘤等其他心血管异常。
✔颅面畸形：眶距增宽、悬雍垂裂/腭裂、颅缝早闭、颧骨发育不全、颌后缩、腭盖高拱等。
✔神经血管异常：常见椎动脉迂曲。可合并神经系统异常，如精神运动发育迟滞，但不多见。
✔肌肉骨骼异常：常见颈椎发育不良、脊柱侧弯、髋关节脱位、细长指趾、胸廓畸形、扁平足、马蹄内翻足等。
✔还可出现脑积水、克氏畸形、硬脑膜扩张等畸形。
LDS的典型临床表现为主动脉瘤、眼距过宽以及悬雍垂裂/腭裂三联症。
a：腭盖高拱、腭部狭窄；
b：悬雍垂裂；
c：主动脉明显弯曲，主动脉根部和锁骨下动脉瘤;
d：眶距过宽。
（图片a 和b引自文献3，c 和d引自文献4）
PART3.LDS诊断与鉴别
（一） 诊断：主动脉扩张，包括主动脉瘤或夹层形成，是具有诊断价值的特征性改变。主动脉扩张联合致病基因突变是确诊LDS的充分条件。
（二） 与马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）鉴别诊断：
✔.动脉瘤和夹层在LDS患者中常发生于整个动脉树，在MFS患者则通常局限于主动脉根部。
LDS患者出现动脉扩张或破裂的时间较MFS显著提前，主动脉瘤或夹层的临床进展更为迅猛。
✔.LDS与MFS有部分骨骼特征相同，但LDS长骨过度生长没有MFS显著，拇指征和/或腕征阳性比例较低。
✔.大部分MFS患者患有晶状体脱位，但在LDS患者中少见。
✔.二尖瓣脱垂伴二尖瓣反流在MFS患者中比LDS患者更常见。
表 1. LDS与MFS鉴别诊断
| 特征 | LDS | MFS | |
| 动脉畸形 | 动脉瘤和夹层部位 | 整个动脉树，包括椎动脉 | 局限于主动脉根部 |
| 动脉扩张及破裂 | LDS患者出现时间早且发展迅猛 | ||
| 骨骼特征 | MFS长骨过度生长显著，拇指征和/或腕征阳性多见 | ||
| 晶状体脱位 | 少见 | 常见 | |
| 二尖瓣脱垂伴二尖瓣反流 | 少见 | 常见 | |
PART4.LDS的治疗
LDS的治疗需进行多学科协作，尚无特异性的根治手段，其治疗重在预防血管意外，预后差。
临床医师应加强对LDS临床表征的认识，早发现、早诊断，积极监测动脉改变，必要时手术干预以改善LDS预后。进行性主动脉瘤样扩张及主动脉夹层破裂是LDS最主要的死亡原因，积极的心血管外科预防性手术可以提高生存率。
血管紧张素Ⅱ受体1型阻滞剂和β受体阻滞剂可以拮抗TGF-β信号通路的过度表达，氯沙坦（Losartan）对稳定主动脉扩张有积极作用，但目前缺乏严格的临床试验验证。
温馨提示
目前新冠肺炎尚未完全控制，举国上下进入到人人有责的防控阶段。病毒感染是唇腭裂等先天畸形的高危因素之一，虽然目前新型冠状病毒对孕妇致畸的风险还没有明确，但防患于未然总是必要的。
孕妈妈们除了继续营养膳食、补充多种维生素等措施外，目前疫情面前需要特别注意的：
☀积极预防，避免感染，不外出或少外出，外出戴口罩，回家勤洗手。
☀要尽可能保持良好、平和心情，不恐惧，不焦虑，不急不躁，确保良好生活规律显得尤为重要。
☀疫情稳定后，到医院进行定时孕期检查，必要时可以开展羊水穿刺等畸形筛查检查。
参考文献：
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[3] Nguyen, Q.C., Duverger, O., Mishra, R. et al.Oral health-related quality of life in LoeysDietz syndrome, a rare connective tissue disorder: an observational cohort study [J].Orphanet J Rare Dis (2019) 14: 291.
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专家简介
贾仲林，口腔基础医学博士，四川大学华西口腔医学院副教授，口腔疾病研究国家重点实验室口腔遗传病研究室的设计与运行管理负责人，美国艾奥瓦大学联合培养博士，中国遗传学会会员，北美华人遗传学会会员，四川省医学遗传学会高级会员，中华口腔医学会会员，中华口腔医学会口腔生物医学专委会会员。
学术成绩：
主持国家自然科学基金项目1项，四川大学青年基金科研项目1项，口腔疾病国家重点实验室自主研究课题1项，四川大学华西口腔医院转化实验新技术项目1项；作为第一参加者参与2016年国家重点研发计划“精准医学研究” 《耳鼻喉口腔罕见病精准诊疗技术研究》子课题“口腔颌面部罕见病精准诊疗技术研究”，参与国家自然科学基金项目4项，美国国立卫生研究院基金2项；发表科研论文24篇，其中第一及通讯作者SCI论文15篇。
参编《唇腭裂综合治疗学》和国内首套口腔疾病就医指南丛书：唇腭裂与面裂就医指南；获2015四川省科技进步二等奖，2016年银杏叶青年学者奖和2017年华夏医学科技奖。精通遗传、统计、生物信息，擅长唇腭裂遗传学研究和遗传咨询。
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