【述评】胃神经内分泌肿瘤的外科治疗
引用本文：王玮，周志伟.胃神经内分泌肿瘤的外科治疗[J]. 中华胃肠外科杂志,2021,24(10):849⁃853.DOI：10.3760/cma.j.cn.441530⁃20210716⁃00284.
作者：王玮，周志伟
作者单位：中山大学肿瘤防治中心胃外科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心
摘要
神经内分泌肿瘤（NEN）是一类可发生于全身的罕见肿瘤，胃NEN则是胃部罕见恶性肿瘤之一。2019年WHO第5版消化系统NEN分类标准更新了胃NEN的分型和若干命名问题。对胃NEN更加精准、科学的分型，也使得胃NEN的外科治疗更加个体化、精准化。一般来说，Ⅰ型胃神经内分泌瘤（NET）常可考虑内镜下切除；Ⅱ型胃NET多因发生于十二指肠或胰腺的胃泌素瘤而产生，需重视原发胃泌素瘤的外科治疗；Ⅲ型胃NET需根据肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移情况综合考虑手术方式；而对于无远处转移的胃神经内分泌癌（NEC），应积极行外科手术治疗，其手术切除范围及淋巴结清扫范围可参照胃腺癌标准。对于局部进展期胃NEC，能否行新辅助化疗或新辅助放化疗以充分降期及提高根治性切除率，目前尚未见文献报道。此外，已有远处转移的功能性胃NEN亦可选择根治性切除及姑息性减瘤手术控制激素分泌，改善患者生存。在充分的多学科讨论基础上，综合考虑肿瘤的生物学行为、原发灶及转移灶的范围、可切除性和功能性是胃NEN外科治疗的重要原则。
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类可发生于全身的罕见肿瘤，随着筛查、内镜及生物标志物等诊断技术的进步，近年来NEN的发病率和患病率均呈显著上升趋势[1]。NEN呈高度异质性，既可表现为惰性生长，亦可表现为侵袭性生长，甚至早期亦可发生转移，且生物学特性可随着疾病的进展而发生变化。NEN有多种分类标准：按分化程度，可分为分化良好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）；按是否分泌肽类激素，可分为功能性和无功能性NEN；按是否具有遗传性，可分为散发性和遗传相关性肿瘤；按解剖来源，可分为前、中、后肠等NEN[2]。
消化道来源的NEN约占全身NEN的70%，其中的胃NEN可分为分化良好的胃NET，分化差的NEC以及混合性神经内分泌肿瘤⁃非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine⁃nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）[2⁃3]。因此，对于胃来源NEN，需明确其病理生理、发病机制和生物学行为等，才能对不同类型胃NEN进行合理的、个体化的治疗。本文拟从胃NEN定义、发病机制等方面阐述其外科治疗相关内容。
1980年，WHO首次发布第1版消化系统NEN的命名和分级标准，并在1990、2000及2010年先后发布了3次改版[4]。2019年，WHO发布了最新的第5版消化系统NEN的命名和分级标准，并对消化系统NEN的定义、诊断、病理标准等做了进一步的明确和更新，见表1[2]。
总体来说，第5版中特别重要的变化之一，就是对NEN的分类进行特定描述；其次，第5版标准明确所有部位发生的NEN均应区分高分化NET和低分化NEC。具体来说，基因组研究数据证明NET与NEC不相关：高分化NET常有MEN1、DAXX和ATRX的突变（尤其在胰腺，而胰腺外NEN常缺乏）；NEC常有TP53或RB1突变；此外，第5版标准首次引入了高增殖活性NET（G3级NET）的概念，认为存在一部分分化良好，然而Ki⁃67指数>20%和（或）核分裂象>20个/2mm2的肿瘤，其生物学行为与NEC并不相同，见表2[2]。
最后，第5版标准引入了MiNEN的概念，并替代了第4版中混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）的概念。既往认为，MANEC肿瘤基因组改变与腺癌或NEC相似，而不是NET，但第5版标准认为，应充分反映肿瘤内的克隆性进化，在大多数MiNEN中，神经内分泌成分和非神经内分泌成分的分化都很差，神经内分泌成分的增殖指数与其他NEC的增殖指数在同一范围内。这一概念范畴允许一种或两种成分可能为高分化，因此在可行的情况下，每种成分都应单独分级。
胃NEN的命名及分级标准与上述WHO消化系统NEN的命名及分级标准一致，但来自肠嗜铬样细胞（enterochromaffin⁃like⁃cell，ECL）的胃NET因其生理病理、发病机制不同，可分为3个临床亚型：Ⅰ型ECL细胞NET、Ⅱ型ECL细胞NET及Ⅲ型NET[5⁃6]。
因此，病理医生诊断胃NET时，不仅要根据Ki⁃67指数和核分裂象给出明确的病理分级（G1/G2/G3级NET），同时还需要描述肿瘤周围背景胃黏膜是否正常，是否有萎缩性胃炎或壁细胞增生，以及是否有神经内分泌细胞系列增生等改变，以指导临床分型，见表3[3]。
1.Ⅰ型胃NET：
其在3种胃NET中发生比例最高，达80%~90%，多伴长期自身免疫性萎缩性胃炎，由于长期胃酸分泌缺乏，导致胃壁ECL细胞反应性增生活跃，在此基础上形成的胃壁多发、散在、息肉样肿瘤，多由长期消化不良行胃镜检查发现。此型NEN病理多为G1级，少数G2级，发展相对缓慢。
由于此型NEN通常散在、多发、且大小不一，对外科治疗造成了较大的困扰。目前相对公认的专家意见为：
（1）对于<1cm的Ⅰ型胃NET，建议内镜下切除加定期随访，同时也有部分学者主张＜1cm的Ⅰ型胃NET单纯内镜随访即可，每12个月复查胃镜；
（2）对于Ⅰ型胃NET，当最大肿瘤≥1cm时，须行超声胃镜（EUS）检查，如浸润黏膜肌层或黏膜下层，固有肌层完整，建议内镜下治疗，切除较大病灶并定期随访，每6~12个月复查胃镜；
（3）鉴于Ⅰ型胃NET多为散在多发，内镜切除难以清除所有病灶，胃内复发常见[7]。因此，对于多发性病灶、内镜切除后反复复发的患者，可考虑使用长效生长抑素类似物（somatostatin analog，SSA）治疗，如长效奥曲肽或兰瑞肽等。多个小样本的研究结果显示：使用SSA可减少Ⅰ型胃NET复发[8]。但对于此类患者，SSA的具体用法和疗程尚缺乏前瞻性、大样本研究数据证实；
（4）Ⅰ型胃NET生物学行为较为惰性，转移率仅为1%~3%，因此需要外科手术者极少。然而，对于肿瘤浸润固有肌层（T2）及以上，或伴淋巴结转移的患者，仍需积极进行外科手术。可根据肿瘤的大小、数目、最大病灶所在的部位以及是否伴有淋巴结转移等情况，选择胃局部切除术、胃远端切除术+淋巴结清扫或全胃切除术+淋巴结清扫等术式[9⁃11]。
2.Ⅱ型胃NET：
Ⅱ型胃NET在3种胃NET中发生比例最低，为5%~7%，其主要发病机制为十二指肠或胰腺（多为胃泌素三角）的胃泌素瘤长期刺激胃壁，导致高胃酸、高胃泌素背景下ECL细胞增殖所致。其病理分级多为G1级，少数为G2级，转移率为10%~30%。对于Ⅱ型胃NET的外科治疗，应在术前充分评估原发胃泌素瘤和胃NEN的位置、大小、浸润深度和可切除性，可选择的评估手段包括生长抑素受体显像、增强CT、MRI、超声胃镜等。
如果胃泌素瘤可以切除，应进行原发胃泌素瘤及胃NET的切除[12]。根据患者一般情况以及原发胃泌素瘤的情况（部位或大小）可选择不同的术式，包括十二指肠局部切除、胰腺局部切除或肿物剜除、胰腺节段切除、胰十二指肠切除+淋巴结清扫、胰体尾切除+脾切除+淋巴结清扫等；而对于胃NEN，同样应基于肿物的大小、浸润深度及有无淋巴结转移选择内镜下切除、胃局部切除和部分切除±淋巴结清扫等；由于Ⅱ型胃NET在内镜下多表现为多发息肉样病灶，因此在原发胃泌素瘤切除以后，胃内病灶常会好转或萎缩。此外，由于Ⅱ型胃NET少见，且胃泌素瘤往往与多发性内分泌腺瘤1型（multiple endocrine neoplasia type1，MEN⁃1）相关，患者可能伴发甲状旁腺、垂体、肾上腺等病变，建议对该类患者进行充分多学科讨论以明确治疗方案[13⁃14]。
3.Ⅲ型胃NET：
占胃NET的10%~15%，无基础胃黏膜病变，胃酸分泌及胃泌素均正常，病理分级多为G2级，胃镜下多为单发隆起性或溃疡性病变，转移率约50%。对于Ⅲ型胃NET的外科治疗，同样应于术前充分评估肿瘤大小、部位、浸润深度、有无淋巴结转移及远处转移情况。对于肿瘤<1cm、G1级、浸润深度未超过固有肌层（T2），可考虑行内镜下切除[15]；而对于肿瘤>1cm、G2或G3级、浸润深度超过T2以上、伴有淋巴结转移的肿瘤，应行根治性切除+淋巴结清扫术[12]。
4.胃NEC：
目前，胃NEC发病机制未明，常因上腹痛、腹胀、反酸和嗳气等非特异性临床表现行胃镜发现，其生物学行为恶性程度高，肿瘤进展迅速。鉴于此，对于术前未发现明显远处转移的患者，经充分肿瘤评估后应积极行外科手术治疗。关于手术切除范围及淋巴结清扫范围可参照胃腺癌标准（如远端胃大部切除+D2淋巴结清扫、全胃切除+D2淋巴结清扫等），要求手术清扫淋巴结数目≥15枚以确保清扫范围及精确分期[16]。而对于局部进展期胃NEC，能否行围手术期治疗（如新辅助化疗或新辅助放化疗）以充分降期及提高根治性切除率，尚未见文献报道。
5.转移性胃NEN：
如上所述，胃NEN的生物学行为各异，从惰性生长到高侵袭性生长。目前，尚无大型随机对照研究比较系统治疗与姑息手术对于转移性胃NEN的生存获益，现有的治疗原则主要依赖肿瘤的生物学行为（如大小、部位、侵犯范围、增殖指数等）。因此，对于转移性胃NEN的外科治疗，应充分考虑肿瘤的生物学行为、原发灶及转移灶的范围及可切除性、功能性等，建议在充分的多学科讨论基础上进行。
原则上，针对功能性胃NEN（如胃泌素瘤），基于控制激素分泌及潜在生存获益，根治性切除及姑息性减瘤手术均可作为选择方案；而针对无功能性胃NEN，若通过全身治疗疾病稳定控制6个月以上或存在肿瘤相关急症症状（如上消化道大出血、穿孔、幽门梗阻等）者，可考虑行手术治疗，尤其是可达90%以上减瘤者；而针对恶性度高的远处转移性胃NEC患者，如无明确急症情况，不建议行原发灶及（或）转移灶的局部治疗[10,12,17]。
胃NEN的生理病理、发病机制、生物学行为各异，对于无远处转移的胃NEN，应首选积极的手术治疗。随着新型外科技术和器械的发展，有经验的医师可以根据需要选择传统的开放手术及内镜下切除、腹腔镜手术及腹腔镜内镜联合手术、机器人手术等微创外科技术。值得注意的是，鉴于部分肿瘤较小、分化良好（如G1级）的胃NEN生物学行为相对惰性，在注重肿瘤根治性的同时，应强调保留器官功能。
针对分化差的胃NEC，鉴于其较高的肿瘤恶性度，应严格参照相应部位的腺癌，行根治性手术及彻底的区域淋巴结清扫。针对伴有远处转移的胃NEN，在外科治疗原则上，应充分考虑肿瘤生物学行为（如大小、增殖指数等）、功能性、浸润深度和远处转移情况等进行综合判断，建立健全多学科诊疗机制，以期在延长生存的同时提高患者生活质量。
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