【手牵手健康】IgG4相关性疾病（IgG4-RD）：中国经验
大家好，欢迎来到《手牵手医学健康》，我是贾医生，今天我和大家分享的主题是《IgG4相关性疾病的中国经验》，给大家介绍一下中国风湿病专家使用来氟米特（商品名：爱若华）和激素联合治疗IgG4-RD的经验和疗效。
2020年4月，《自然·风湿病学综述》（Nature Reviews·Rheumatology）杂志报道了一条新闻，说中国医生发现来氟米特联合激素可以有效治疗IgG4-RD，其结论主要包括四个方面，分别是：① 有效预防疾病复发；② 更快地达到疗效；③ 维持缓解的时间更长；④ 累计激素使用量更少。
这篇新闻所引用的出处，是今年2月份在线刊登于《关节炎与风湿病论文集》（ Seminars in Arthritis and rheumatism）杂志上的一篇研究论文，通讯作者是两位国内著名的风湿病专家：解放军总医院风湿病科的朱剑教授和黄烽教授。
国际临床研究注册数据库中的信息显示，2016年3月9日，朱剑教授在ClinicalTrials.gov网站上注册了这项研究，2019年3月6日进行了末次更新。研究的主题是“来氟米特用于IgG4相关性疾病的维持缓解”（Leflunomide for maintenance of Remission in IgG4 related disease），研究编号为NCT02703194。
这篇论文以及《自然·风湿病学综述》杂志的引用，都是来自于这个注册研究的成果。
在今年正式的论文发表之前，在去年的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上，这个研究就已经投出了一篇文摘，并得到了广泛的关注。2019年6月，在西班牙马德里，由解放军总医院的黄烽教授，也是这篇论文的另一位通讯作者，代表研究组在EULAR年会上进行了发言。黄烽教授的发言非常精彩，也引起了EULAR以及全球风湿病学界的广泛关注。这项研究被作为2019年EULAR年会的一个重大亮点，在国际学术界进行了广泛的报道。
了解了这个研究的来龙去脉以后，来看一下正式发表的这篇论文上所描述的研究设计和主要研究终点。
这个研究主要的目的，是想看一下和糖皮质激素单药治疗相比，加用了来氟米特后，对于预防IgG4-RD的复发，是不是有很好的疗效？
IgG4-RD的一个很大的特点，就是非常容易复发，患者需要长期乃至终生用药。而糖皮质激素是IgG4-RD的主要治疗药物，无论是医生还是患者，都比较担心长期使用大剂量的激素，当累计剂量越来越大的时候，会造成很多严重的副作用。
因此，加用了来氟米特这样一个免疫制剂，这是不是能有效地降低病情的复发几率呢？
研究在2016年~2018年入组，两组患者各有33例，治疗和随访的时间是12个月，下图右侧展示了主要的研究结果：整体来说，单药治疗组的复发率显著高于联合治疗组。蓝色这条线表示单药治疗组，共有14例，也就是42.4%的患者出现了IgG4-RD的复发，而且复发的时间非常短，在3个月里就出现。
红色的这条线，是糖皮质激素加用来氟米特组，这个研究所用的来氟米特，是由长征欣凯制药所生产的爱若华（来氟米特片）。从图中可以看出，加用来氟米特后，出现复发的时间拉长到7个月以后，显著晚于单药治疗组；而且复发的患者数非常少，只有6例，在33例中占了18.2%，显著低于单药治疗组。
由此可见，加用来氟米特以后，确实能够显著降低IgG4-RD患者的复发率，延长复发时间，起效也更快一些。
在激素的使用剂量上，两组患者在研究开始时都是每天50毫克。
到了治疗终点，也就是12个月的时候，单药治疗组的患者减到10毫克以下的是14例，减到5毫克以下的只有8例，累计的剂量是5637毫克，也就是说还是有非常多的患者使用了很高剂量的糖皮质激素，而且累计的用量也非常高。
而联合治疗组在激素的基础上加用了来氟米特以后，12个月时激素剂量降到了每天10毫克以下的患者高达72.73%，还有19例患者的激素用量降到了每天5毫克以下。按照常规的强的松剂量是每片5毫克的话，大部分的患者每天只吃一片强的松就够了。这一组患者累积的激素剂量显著少于单独用药组。
综上所述，加用了来氟米特以后，对于IgG4-RD患者来说，不但可能减少复发的机会，而且也能有效地减少激素的使用剂量；而这两组患者用药的安全性是相当的，也就是说加用了来氟米特以后，并没有增加患者出现不良事件的几率。
这个研究的基础，是在2017年时，《内科学》杂志（Internal Medicine Journal）上刊登的一篇研究，通讯作者还是解放军总医院风湿病科的朱剑教授。他带领团队做了一个回顾性研究，对于2012年11月到2015年11月，在解放军总医院风湿病科治疗的18例IgG4-RD患者，使用来氟米特加用激素治疗的效果进行了追溯。
这个研究中，患者所使用的来氟米特的剂量，是每天10~20毫克，平均随访时间是1年左右。
在基线时，IgG4-RD的响应指数，简称为IgG4-RD RI都是非常高的，达到了15分左右。IgG4-RD RI是用于IgG4-RD的一个主要的病情及疗效评估的方法，是基于第三届国际IgG4-RD研讨会的一个案例，在2012年时，由美国麻省总院的风湿病团队开发出来的一套完善的表格。
回到2017年发表在《内科学》杂志上的这篇文章，可以看到使用爱若华来氟米特与强的松联合治疗以后，在治疗1个月的时候，患者血清IgG4的水平显著下降，从基线时的平均1451 mg/dl，降到了257 mg/dl。IgG4-RD RI也从基线时的15分左右降到了3.5分左右，可以说非常低，非常有效地改善了患者的病情。还有很多患者在治疗过程中没有复发，IgG4-RD RI在2.5分左右。
在这个研究中，基线时18位患者的平均强的松剂量是每天40毫克左右，而到了末次随访时就降低到只有每天6.9毫克了，也就是说都是在每天1片到2片。可以看出，这个研究是2020年发表那项随机对照研究的很好的基础。
研究也展示了两位患者的脏器受累的影像学改变，证实了治疗的效果。其中一位男性患者的核磁共振显示他腹膜后纤维化在治疗后显著改善；一位女性患者的CT显示其肺部病变在治疗后消失。可见不仅是患者的血清学指标改变了；疾病的响应指数改变了；激素的用量减少了；脏器受累也得到了很好的改善，效果非常明显，安全性也非常好。在18例患者当中，只有1例患者出现了皮疹，1例患者出现了肝酶的轻度升高，而且都在停药以后得到了恢复。
回溯一下，激素加来氟米特治疗IgG4-RD的中国经验，走过了以下历程。
除了治疗以外，疾病的管理也非常重要。IgG4-RD是一个罕见病，【风湿中心】的疾病评估里，也已经在北京协和医院张文教授的指导下，进行了设计和上线。因为原始的IgG4-RD RI非常复杂，大部分病友没有办法自己进行完整的准确评估，张文教授进行了一些简化，方便病友们使用。
和其他所有的风湿病一样，IgG4-RD的病友要做好长期治疗的思想准备，学会更好地进行自我管理，和医生保持良好的互动，也要坚持锻炼。相信在像张文教授、朱剑教授和黄烽教授这些顶级的风湿病专家，以及全国各地的风湿病专家的指导下，我们中国的IgG4-RD患者一定能够得到很好的治疗，减少复发。在此祝福大家！