神经简史：不宁腿综合征的认识史
不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）似乎是一个颇具神秘色彩的疾病，其症状常难以形容和表述，呈昼夜规律性发作。RLS曾是难治性疾病，目前治疗已有突破。然而，还有许多未知的发病机制、病理和最佳治疗方案仍需探讨，回顾RLS的认识史对攻克这一疾病或有裨益。
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类似不宁腿综合征的早期描述
不宁腿综合征的第一次描述要追溯到法国伟大的思想家、散文作家米歇尔·德·蒙田（Michelde Montaigne，1533-1592），他生活在16世纪文艺复兴后期，是独具个性的人文主义者，出身于新贵族，当过文官，38岁回到庄园过退隐生活，主要作品是著名的《蒙田随笔》。他曾描述自己的腿常“躁动不安”，“所以尽管我坐着，但我从来没安稳下来，有时会被教堂的布道提醒”。蒙田似乎抓住了“不宁腿”的核心感觉是“从未安定下来”。他写道：“人们从我幼年时就说过，我要么淘气，要么在脚上涂上水银，总是不消停和让他们心烦”。他还发现一个更早的受害者，生活在公元前3世纪的希腊斯多葛学派哲学家克吕西普（Chrysippus），据说在一次晚宴上，他的腿就像喝醉了一样乱动。
关于RLS的首次医学描述来自17世纪英国著名的神经解剖学家和内科医生托马斯·威利斯（Thomas Willis，1621-1675），他最著名的著作是1664年出版的《大脑解剖》（Cerebri Anatome），他发现通向脑部的神经和脑循环的重要结构，脑动脉环就是他发现的，后人以Willis环冠名。他在1663年描述了一例患者的许多表现与RLS一致：“当他要进入熟睡时，胳膊和腿马上就跳起来，伴有抽筋，由于胳膊和腿到处乱动，患者就再也不能安生地睡觉，让他非常痛苦”。
正如克里奇利（Critchley）指出的，Willis似乎很清楚地说明了RLS的许多特征，诸如腿部不适感（痉挛），觉醒时周期性肢动（跳起来），在夜里（要进入熟睡时）发病，以及睡眠非常困难，这些都是许多RLS患者的主要症状。Willis还曾使用阿片类制剂鸦片酊（laudanum）治疗这个患者，阿片类迄今仍然是治疗RLS的一类药物。
在接下来的几个世纪里，医学文献中只有零星的像是RLS患者表现的参考资料。大多数情况下，这些文献提示一种模糊的或不确定原因的情况，如胫部不宁性焦虑（anxietas tibiarum）是小腿的一种难以名状的不适感。比尔德（Beard）认为这种不适感是脊髓起源的，而奥本海姆（Oppenheim）可能是提出本病具有家族性倾向的第一人。
大约从20世纪40年代开始，RLS许多更精确的特征被发现。Fournier和Rawak注意到本病与怀孕的联系。Allison在1943年做了一些很重要的观察，指出RLS是很常见的，但没有被人们认识，它典型表现为一个睡眠问题，但也包含不自主运动。Allison称其为“小腿紧张不安（leg jitters）”，这种说法在某些地区作为RLS名称的一种方言一直存在。
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瑞典医生卡尔·埃克波姆的贡献
对RLS的真正理解是始于瑞典神经科医生埃克波姆（Ekbom）的工作，时值第二次世界大战期间，在未被占领的中立国瑞典，1944年他发表了股部无力性感觉异常（躁动的小腿）的论文。在1945年的一天夜里，Ekbom终于完成了关于RLS的开创性长篇论文，后来发表在斯堪的纳维亚医学杂志（Acta Medica Scandinavica）单独的增补卷中。在这篇长文和后来发表的论文中，Ekbom相当全面地描述了这种未知疾病多样化的临床表现，包括各种症状和不适感觉。他指出，RLS是很常见的，如果医生了解它的典型症状，就很容易诊断。他最后描述这些患者的睡眠困难，在睡眠中出现腿部不舒服及不自主运动，如果保持长时间坐位可能出现小腿不适。他还指出，某些职业如卡车司机可能很难胜任。
Ekbom还指出，该病可能有家族性，怀孕或贫血时可能加重，胃手术由于降低机体吸收如维生素B12等的能力也可能激发该病。即使在今天再重新阅读Ekbom的许多案例，仍能清晰地看到各种临床表现的RLS患者。同时，Ekbom综合征也被认为是一种妄想状态（妄想性精神病）的术语，患者实际上相信是真实的感觉，有活蚂蚁或其他小虫在腿上爬来爬去。
Ekbom杰出的贡献还在于为本病命名，他最初想用一个拉丁文衍生名词，如“股部无力性感觉异常（asthenia crurum paraesthetica）”，或用一个痛苦症状的词“痛性股部无力（asthenia crurum dolorosa）”。作为另一种选择，Ekbom还考虑用“躁动的小腿（irritable legs）”，但经过再三思考后决定用一个简单的词“不宁腿（restless legs）”，后来他又加了限制词“综合征”。如今不宁腿的术语已被普遍接受，尽管作为标签，Ekbom综合征偶尔被用来纪念Ekbom的贡献。由于Willis最早描述了不宁腿现象，Ekbom全面描述该病多样化的临床症状并为其命名，因此本病也被称为威利斯-埃克波姆（Willis-Ekbom）病。不宁腿已经被译成许多术语，如意大利语“gambesenzareposo”、法语“jambes sans repos”、德语“ruhelosebeinen”，但英语的“restless legs”仍是最常被接受的术语。
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周期性肢动曾误认为夜间肌阵挛
自从Ekbom对RLS描述和命名后引起医生们的关注，大约每年都会有一项RLS的研究或论文发表。Nordlander发现RLS伴铁缺乏患者可以通过静脉补铁获得有效的治疗，是当时的一个重要发现。随后的一个重大进展是，20世纪60年代意大利的Lugaresi和Coccagna在其实验室应用多导睡眠仪记录睡眠，一位修道士RLS患者来诊抱怨睡眠困难和小腿抽动，通过整夜监视发现患者每隔20或30s就会有腿动，并持续一段时间。其他研究组也证明这是RLS的显著特征，并称之为“夜间肌阵挛（nocturnal myoclonus）”，但后来发现这一名称是错误的，因夜间肌阵挛是指一种睡眠中出现的短暂和快速运动。RLS的重复性动作通常不活跃，且其不自主动作更常见于患者觉醒时，也可能有肌阵挛的速率。在随后的10年里发现，这些动作也出现于许多未罹患RLS的个体中。Guilleminault、Weitzman和Coleman制定了一项计算这些不自主运动的设计，最先称为“睡眠周期性运动（periodic movements in sleep）”，然后称为“睡眠周期性腿动（periodic leg movements in sleep）”，最后被称为睡眠周期性肢动（periodic limb movements in sleep，PLMS）。由于这些运动可以被观察和计数，在RLS的研究中起到重要作用，是RLS关键性客观测量指标。
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RLS基金会和国际RLS研究组
在20世纪90年代有两个组织，RLS基金会（the Restless Legs Syndrome Foundation，RLSF）和国际RLS研究组（International RLS Study Group，IRLSSG）在推进RLS的教育和研究方面产生了重大影响。RLSF作为一个非营利组织于1992年由弗吉尼亚的威尔逊（Wilson）和皮克特·格思里（Pickett Guthrie）建立，在接下来的几年里，在提高RLS公众的认知度，为公众提供支持，赞助医学科学方面功不可没。
大约在同时，亚瑟·沃尔特斯（Arthur Walters）创立了IRLSSG，从7个国家的数十名RLS研究者开始，到2005年在全球超过24个国家拥有140多名成员。该研究组第一个主要项目是RLS的标准化定义，该定义在1995年首次发表，促进了临床对RLS的认识。这两个组织在成立后不久就建立了一个医疗顾问委员会，与基金会成员密切合作，并分享关于RLS信息。2004年在梅奥诊所Michael Silber教授的指导下，医学顾问委员会公布了如何治疗RLS的建议。另外，这两个组织合作在1996年出版了第一本关于RLS的专著，作者是弗吉尼亚的威尔逊。
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RLS早期治疗尝试和新进展
20世纪80年代开始对治疗RLS进行的研究，主要考虑减少腿部不自主运动和减轻腿部不适，改善患者的整体睡眠质量。最早应用的药物是苯二氮卓类的氯硝西泮（clonazepam），以治疗睡眠中的RLS和PLMS，也治疗肌阵挛。20世纪80年代初土耳其医生Akpinar有一个重要发现，在一次为土耳其军方一名上校会诊时，他因腿部不适和腿部抽动夜里不能入睡。Akpinar尝试了许多不同的药物，最后发现左旋多巴和多巴胺激动剂培高利特（pergolide）效果很好，提示增加大脑多巴胺活性药物可使RLS治疗受益；另外，Akpinar也对阿片类麻醉性止痛药治疗的获益印象深刻。几年后人们发现抑制癫痫发作的抗惊厥药如卡马西平也可使RLS患者受益。总之，用于治疗RLS的主要药物种类包括多巴胺能药物、阿片类、抗惊厥药和镇定催眠药等。
流行病学研究显示，RLS是一种很常见的神经疾病。各家制药公司开始对此疾病高度关注，对药物研发产生了极大兴趣，最初他们筛查各自拥有的药物是否对RLS有效，到2005年有6家公司开始进行RLS治疗药物研发，大多数试验都集中在多巴胺增强剂。第一个被批准的是德国和瑞士的左旋多巴/苄丝肼（levodopa/benserazide）。2005年美国食品和药物管理局批准了多巴胺受体激动剂罗匹尼罗（ropinirole）用于治疗RLS，2006年多巴胺受体激动剂普拉克索（pramipexole）在欧洲获得批准，许多患病多年的患者应用多巴胺受体激动剂取得了较好的疗效。
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最新的临床研究进展
儿童的RLS很难诊断，尽管一些典型的儿童病例症状符合RLS入选标准，有些患儿可能会出现注意力缺陷/多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）表现型。RLS诊断标准对儿童不太适用，强调采取支持性标准，如RLS家族史、睡眠障碍、存在PLMS及儿童使用的典型描述。RLS与ADHD之间的确切关系不清，目前对其所知甚少。ADHD患儿经常有PLMS，并符合RLS的诊断标准。多动症患儿如有一位双亲罹患RLS，则患儿RLS患病率较高，符合RLS诊断标准的患儿，多动症的发病率也较高，应用铁剂治疗RLS/PLMS伴发ADHD的患儿似乎有助于ADHD治疗，但用左旋多巴治疗只对ADHD有效。
20世纪90年代中期迎来了RLS研究热潮，1994年被认为是一个基准年，这一年美国第一届RLS研讨会在波士顿的美国睡眠协会的年会上举行，第一届国际研讨会在意大利佛罗伦萨的欧洲睡眠研究协会会议上举行，RLS首次被认为是值得研究的。从1994年开始一项又一项研究表明，RLS确实是发病率很高的常见疾病。LAVIGNE和MONTPLAISIR在加拿大各地进行第一次大人群研究，在1994年的关键年发表，研究发现几乎平均每6个成人中就有一人有RLS症状。来自美国、欧洲和智利的后续研究证实，RLS是常见的，至少百分之几的人口患此疾病。研究还发现，RLS患者的精神状态和生活质量都严重受损。睡眠中断作为RLS的直接后果，也会影响白天的机体功能，导致疲劳、注意力不集中和消极情绪。甚至还发现，患有RLS的成人和儿童都很可能罹患注意力缺陷障碍。
目前批准使用不同的药物治疗RLS，可以为该病的医疗管理提供一种认可。在这些药物被注册之前，每种RLS药物都被规定为“超说明书用药”（off label），这意味着那些不太擅长这种疾病的医生不太可能开出不太知名的药，但又可能是最有效的处方。尽管有证据表明某些药物确实有效，但美国睡眠医学学会在1999年首次发布了治疗RLS标准，并推荐了一些药物疗法。从2003年普遍应用IRLSSG国际RLS评估量表（International RLS Scale，IRLS）评价RLS患者各方面表现，该评分使得药物试验和确定药物疗效更容易和准确。
21世纪初在探讨RLS病因方面也有了令人瞩目的进展，长期以来人们一直认为RLS呈家族性聚集。2006年通过多种遗传流行病学方法在不同的染色体上检出了几个感兴趣区。这是一个令人兴奋的领域，至少有7个不同的研究组正在致力于揭示相关基因的面纱。近年来遗传学研究取得了许多重要进展，极大地丰富了对RLS分子机制的认识，几项遗传流行病学和双生子研究对RLS遗传组分进行了剖析，显示RLS是一个遗传性很强的性状，遗传力约为50%。采用基于模型的连锁分析方法或不依赖于模型的连锁分析方法，目前已定位了5个重要的RLS疾病连锁位点：12q13-23、14q13-21、9p24-22、2q33和20p13，为定位克隆RLS致病基因或易感基因提供了连锁图谱。最新的基于高通量单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）分型平台开展的全基因组分析确立了3个与RLS显著关联的区域：6p21.2、2p14和15q23。
此外，许多患RLS的人都愿意在去世后留取他们的大脑，为科学研究者保存。使用这些大脑，霍普金斯大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员发现在RLS患者的脑细胞中脑铁含量低，大脑蛋白质使铁在正常水平不能起到正常功能，而铁缺乏可能导致一种蛋白质Thy-1缺乏，它是发挥和维护突触连接所必需的。
总之，对RLS认识史的纵览和回顾说明，几十年来RLS已经从一种少数人知晓的罕见疾病，成为目前得到医生普遍关注的神经系统常见疾病；已经从一种被认为难治性疾病变成一种有多种有效治疗、治疗建议和批准药物的疾病；已经从一个未知的神秘事物变成迄今我们已知晓很多的疾病。然而，RLS还有许多的未知让我们困惑，还有许多挑战要我们探索。值得欣慰的是，我们毕竟已经看到了一个很有希望的开端。
中国卒中杂志 2017年10月第12卷第10期
作者：王化冰（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心） 王维治（哈尔滨医科大学第二医院神经内科）
