随着对2型糖尿病（T2DM）认识的加深，T2DM治疗药物已从“三英会”发展到“八重奏”[1]。T2DM是一种进展性疾病，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之增加。国内外的指南均推荐，当降糖治疗无法达到血糖控制目标时，应联合多种降糖药物进行治疗，以改善临床结局[2，3]。2020年版《中国2型糖尿病防治指南》指出，二联治疗的药物可根据患者病情特点选择。如果患者低血糖风险较高或发生低血糖的危害大，则尽量选择不增加低血糖风险的药物；如患者需要降低体重则选择有体重降低作用的药物[2]。此外，并发症和合并症是T2DM患者选择降糖药的重要依据，降糖药物在心血管、肾脏疾病方面的安全性也是联合治疗药物选择的考量因素[2]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）通过抑制葡萄糖在肾小管重吸收，降低肾糖阈而促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用[2]。SGLT-2i的心血管结局研究提示这类降糖药物对T2DM患者具有心肾获益，其中，恩格列净是第一个经临床研究证实对T2DM患者有心肾获益的SGLT-2i，并可降低心血管死亡风险[4]。而二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）与SGLT-2i降糖机制不同，其通过抑制DPP-4而减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高，并以血糖依赖性的方式降低血糖[2]。其中利格列汀由于其特殊的代谢、排泄机制，使用不受肝、肾功能降低的影响，是目前唯一不需要根据肝肾功能调整剂量的DPP-4i，而其2项心血管结局研究也提示利格列汀的长期心肾安全性[5]，临床使用安全、便捷。SGLT-2i和DPP-4i联手，能否让患者安全降糖？安全有效：恩格列净联合利格列汀治疗的meta分析和汇总分析在2020年发布的一项meta分析中，纳入6项随机对照研究，包括2857名成人T2DM患者，在饮食、运动±二甲双胍治疗的基础上，评估了恩格列净（10或25mg）联合利格列汀（5mg）对比单药治疗的疗效和安全性[6]。
研究结果表明[6]，治疗24周，与利格列汀或恩格列净（10或25mg/d）相比，恩格列净（10或25mg/d）联合利格列汀治疗糖化血红蛋白（HbA1c）及空腹血糖显著降低更多；同时，恩格列净（10或25mg/d）与利格列汀联合治疗患者的HbA1c达标率（＜7.0%）是单药治疗的3倍以上（表1）。此外，恩格列净（10或25mg/d）与利格列汀联合治疗相比利格列汀单药治疗，体重降低显著更多；恩格列净（10mg/d）联合利格列汀相比利格列汀单药血压表现出降低趋势（表1）[6]。从安全性角度来看，联合治疗和单药治疗在低血糖、泌尿生殖系统感染及其他药物相关不良反应的发生风险没有显著差异[6]。
另一篇汇总分析进一步探讨了恩格列净联合利格列汀治疗的安全性和耐受性[7]。
这项汇总分析纳入了5项随机对照试验、共2895名T2DM患者，对各治疗组不良事件的发生情况和实验室参数进行评估[7]。研究中分别有1410、1015、和470名T2DM患者接受了接受恩格列净（10或25mg）联合利格列汀治疗、恩格列净单药治疗和利格列汀单药治疗[7]。结果显示，总体上，恩格列净联合利格列汀治疗的不良事件发生率与恩格列净或利格列汀单药治疗相似（表2）[7]。
- 各治疗组间发生尿路感染的患者比例相似（9.3%-10.9%）。联合治疗时发生生殖器感染的患者比例低于恩格列净单药治疗（3.0% vs. 5.1%），略高于利格列汀单药治疗（3.0% vs. 1.9%）。大多数感染是轻、中度的。
- 仅少数患者出现肾功能减退（＜0.5%），各治疗组间未出现估算的肾小球滤过率（eGFR）的显著下降，而联合治疗组和恩格列净组显著改善尿酸水平。
研究中，没有Fournier坏疽、糖尿病酮症酸中毒、类天疱疮事件的发生，未观察到实验室参数出现有临床意义的变化[6]。表2 恩格列净联合利格列汀治疗的不良事件发生率与恩格列净或利格列汀单药治疗相似
上述两项研究提示，与恩格列净或利格列汀单药治疗相比，二者联合治疗疗效更优且安全性良好，这是基于两个降糖药物各自的疗效和安全性特征，以及它们不同且互补的降糖作用机制[8]：前者通过抑制肾脏对尿糖的重吸收而增加尿糖排泄降低血糖，而后者通过抑制DPP-4酶活性从而延缓肠促胰素在体内的失活，促进胰岛素的生物合成和分泌[8]。此外利格列汀可抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低肝糖输出，这有助于抵消SGLT-2i轻度升高胰高血糖素的作用[9，10]。恩格列净发挥降糖作用不依赖β细胞功能和胰岛素分泌，而利格列汀以葡萄糖依赖性的方式降糖，二者均能将低血糖风险最小化[6]。另有研究表明恩格列净和利格列汀均可改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗[11，12]。联合治疗是T2DM治疗的重要模式。恩格列净与利格列汀在作用机制具有互补性，联合应用后能够有效降低血糖，且未明显增加低血糖、泌尿系统感染等不良事件的发生风险，值得注意的是，联合治疗相比恩格列净单药治疗，生殖器感染风险反而更低。以上研究结果为临床降糖治疗带来新的启示。参考文献：
[1]Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. Diabetes Care, 2016; 39(2): 179-86.[2]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.[3]American Diabetes Association. Diabetes Care, 2021, 44(Suppl 1):S111-S124.[4]Zinman B, et al. N Engl J Med, 2015; 373(22): 2117-28.[5]Rosenstock J, et al. JAMA, 2019, 321(1):69⁃79.[6]Katsiki N, et al. Diabetes Obes Metab, 2020; 22(6):1001-1005.[7]Watada H, et al. Expert Opin Drug Saf, 2020; 19(9):1193-1202.[8]Scheen AJ. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12:1407-1417.[9]Freeman MK. P T. 2011; 36:807-842.[10]Kalra S, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2015;19:426-429.[11]Al Jobori H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:1402-1407.[12]Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.
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