周日红茶：一剪梅
维生素B都是水溶性维生素，它们有协同作用，调节新陈代谢，维持皮肤和肌肉的健康，增进免疫系统和神经系统的功能，促进细胞生长和分裂（包括促进红血球的产生，预防贫血发生）。其中维生素B1、B6和B12有助保护神经组织细胞，维生素B2则具有抗氧化作用，而植物能合成维生素B2，动物一般不能合成，必须由食物获得维生素B2，而维生素B2是维持动物正常生长所必需的元素之一，如果缺乏则有可能造成生长停顿，或局部损害。
1.VitB1
又称硫胺素，是一种水溶性维生素，人体自身不能合成，必须通过食物补充。
正常体内VitB1的储备量可维持18d，在健康人群中，任何不平衡的饮食持续2~3周均有导致VitB1缺乏的可能。
VitB1缺乏时，三羧酸循环发生障碍，丙酮酸和乳酸堆积，ATP产生受阻，首先影响主要依靠糖代谢提供能量的神经组织。
VitB1缺乏病包括Wernicke脑病、脚气病、柯萨可夫精神病，以及生物素-硫胺素反应性基底节病。
(1)Wernicke脑病：又称出血性脑灰质炎，是VitB1缺乏所致的中枢神经系统代谢性疾病，典型“三联征”为精神(意识)障碍、眼肌麻痹(眼球震颤)和小脑性共济失调，头颅MRI特征性表现为内侧丘脑、乳头体、脑室旁、中脑导水管周围对称性异常信号，但是上述“三联征”同时出现的概率仅16%，若根据典型三联征诊断，则本病漏诊率高。
2010年EFNS的Wernicke脑病诊治指南建议存在膳食不足及“三联征”体征4项中的2项，即可临床诊断Wernicke脑病。
(2)脚气病：主要表现为四肢对称性周围神经瘫痪，根据有无心脏受累分为干、湿型脚气病。
(3)柯萨可夫精神病：表现为近事记忆力障碍、遗忘、错构及自知力丧失。
(4)生物素-硫胺素反应性基底节病：临床分为3个阶段，第1阶段为亚急性脑病，常于发热或其他应激状态之后出现呕吐、意识障碍等；第2阶段为急性脑病，表现癫痫发作、锥体束征、锥体外系症状（肌张力障碍、吞咽困难、构音障碍）等；第3阶段为慢性或缓慢进展的脑病，表现缄默木僵状态，彻底丧失语言和理解能力，最终死亡。
病例1：患者，女，43岁，因“纳差半月，视力下降、双下肢乏力3d”于2013年7月24日入院。
入院前半月，患者无明显诱因逐渐出现纳差、腹胀，饮水及进食后非喷射性呕吐；7d前，患者在外院曾使用葡萄糖注射液；
3d前，患者逐渐出现视物模糊、双侧手脚麻木、走路不稳、双下肢乏力，症状进行性加重，后出现尿便潴留。为进一步诊治转入我院。
既往10年前有“病毒性脑炎”病史，近1年来患者喜软食。
查体：神清，精神差，反应迟钝，语音低；双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏；双眼球水平运动受限，上视、下视正常；双眼视力下降，10 cm范围内不能数指；无面舌瘫；双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅲ级；肌张力及深浅感觉正常；四肢腱反射消失；轮替动作笨拙，指鼻不准，跟-膝-胫试验不合作；双侧病理征阴性。心肺听诊未见异常，全腹软，膀胱区叩诊浊音，双下肢无水肿。
MMSE评分：17分(文盲)。
辅助检查：血常规、肝肾功、电解质、血糖、心肌酶谱、Vit B12及叶酸等在正常范围，腰穿脑脊液压力及常规、生化、涂片等化验检查正常。心电图、胸片、腹部立卧位平片及腹部彩超检查未见异常。
肌电图：四肢周围神经损害。
视觉诱发电位：双侧P100绝对潜伏期延长。眼底照相：眼底视乳头边界模糊，视乳头水肿，右眼为甚。余眼科相关检查无特殊。
头颅MRI：双侧丘脑、中脑导水管周围、乳头体对称性异常信号，见图1。
图1：患者入院头颅MRI影像FLAIR序列
注：双侧丘脑内侧(A)、中脑导水管周围(B)及双乳头体(C)可见对称性高信号影
诊断为：Vit B1缺乏病，给予Vit B1，100mg肌肉注射，tid；甲钴胺0.5mg肌肉注射，qd；
并调整饮食结构、氨基酸营养支持、留置导尿。
9h后，患者眼球活动及双下肢肌力戏剧性好转。5d后，自主神经功能恢复，大小便正常，双眼10 cm内数指正确。
20d后，患者视力及双下肢肌力基本恢复正常，共济运动仍差，需搀扶行走。
2月后复查头颅MRI病灶明显缩小，患者行走稍不稳，随访至今，无其他症状。
讨论：本例患者中年女性，亚急性起病，主要表现为自主神经功能紊乱、眼肌麻痹、共济失调、双下肢周围性瘫痪，既往存在烹调方法不当性VitB1慢性摄入不足病史，病情加重有使用葡萄糖注射液诱因，故遵循“一元论”的原则，首先考虑为Wernicke脑病合并干型脚气病可能性大，予以补充Vit B1，上述各种症状“戏剧性”好转，结合随后的头颅MRI检查结果，Vit B1缺乏病诊断明确。
视力下降为Wernicke脑病不典型症状。
本例患者表现为双侧全视野视力下降，瞳孔对光反射灵敏，故考虑定位在双侧枕叶皮质，对症治疗后视力逐渐恢复，但枕叶DWI检查阴性，考虑与及时补充VitB1、细胞毒性水肿逆转有关。
当然本例未在治疗之前进行头颅MRI检查，故不除外治疗前枕叶视皮质中枢就水肿较轻，未达到DWI弥散受限的可能。
病例2：
男，34岁，以“头晕、走路不稳逐渐加重3年”为主诉于2011年7月1日入院。
患者头晕伴视物旋转起病，逐渐出现走路不稳，精细动作欠灵活，偶有头，手抖动，家人发觉其言语欠流利，爱笑，不愿工作。
患者自2004年始，每日饮大量可乐等高糖饮料，平均1.5~3 L/d。
神经系统查体：神清，语略笨，较欣快。双侧瞳孔等大正圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，双侧眼球外展受限，无复视及眼震。无面舌瘫，四肢肌力肌张力正常，双手指鼻试验欠稳准，跟膝胫试验完成可，四肢浅感觉正常，双下肢深感觉减退。肱二头反射(L+R+)，膝腱反射(L+++R+++)，Babinski征(L-R-)，颈软，直线行走不稳。
血清叶酸、维生素B12、铁蛋白、铜蓝蛋白、肝肾功能、血脂、血糖、血常规均正常。
腰椎穿刺：脑脊液压力110mm H2O，氯化物124.7mmol/L，糖3.15mmol/L，蛋白0.3944g/L，白细胞0×106/L，红细胞0×106/L。
头颅MRI示：脑桥被盖部、中脑导水管周围、双侧丘脑内侧长T2信号，见图2。
脑电图正常。
诊断：韦尼克脑病。
予神经节苷脂静脉滴注，维生素B1、甲钴胺肌内注射，维生素C、辅酶Q10口服，经随访半年，患者头晕及走路不稳症状减轻。
颅MRI图像A、B、C为T2WI；图D，E，F FLAIR。显示四叠体、第三脑室周围高信号
讨论：目前认为，无论是饮酒所致的韦尼克脑病还是非酒精中毒性韦尼克脑病的病因都是维生素B1缺乏，病变常对称性累及导水管周围灰质、乳头体和内侧丘脑，其病理学改变是对称性灰质褪色、充血水肿和点状出血。头颅MRI检查表现为以上部位长T1长T2信号。DWI敏感性优于常规T2WI及FLAIR。丘脑内侧为本病最易受累部位，符合本病的病理改变。目前临床上尚未将维生素B1及丙酮酸列为常规检验项目，故头MRI对WE的诊断至关重要。
非酒精性韦尼克脑病可发生于消化疾病或手术、减肥手术、精神性厌食、恶性肿瘤、剧烈呕吐等患者。
文献报道约5%的WE患者以昏迷为首发症状，约51%以步态不稳为首发症状，约40%出现眼球震颤，仅有约1/3患者出现典型的临床三联征：眼球运动障碍、精神异常和共济失调。由于症状不特异，发病率低，WE患者容易被临床医生漏诊。
例3：
患儿，男，6个月26d，因阵发性哭闹伴运动倒退2月余于2017年12月11日入院。
4.5月龄时无诱因出现阵发性哭闹，初可安抚，按“肠痉挛”处理后好转2～3d，继之哭闹增多，精神差，肢体运动减少。
6月龄时，患儿整天哭闹，伴姿势异常，表现为头后仰、双手后伸，似角弓反张样，不易安抚，并出现眼神呆滞，不喜笑，竖头不稳，不能翻身，四肢活动少。
当地完善头颅MRI(2017年11月8日)示：双侧豆状核、丘脑、中脑、小脑半球、皮层下白质对称性长T1长T2信号，T2 Flair高信号(图1A)。
2017年11月13日于我科门诊就诊，考虑Leigh综合征及生物素-硫胺素反应性基底节病(biotinthiamine responsive basalganglia disease，BTBGD)，嘱口服硫胺素10mg/(kg·d)、生物素1mg/(kg·d)及“鸡尾酒疗法”(辅酶Q10、左卡尼汀、多种维生素等)，建议完善基因检测。
服药后患儿精神好转，为进一步诊治收入我科。
图1：生物素-硫胺素反应性基底节病患儿头颅MRI
A：6月龄时双侧豆状核(红色箭头)、丘脑内侧(黄色箭头)、中脑(绿色箭头)、小脑半球(白色箭头)、皮层下白质(蓝色箭头)对称性的T2WI高信号；B：7月龄时原病灶较前明显减少，双侧壳核(红色箭头)、小脑半球(白色箭头)T2WI信号略增高；C：1岁时双侧壳核(红色箭头)、小脑半球(白色箭头)病变较7月龄时未见明显变化。
患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生时无窒息史，出生体重3.85kg，新生儿期无病理性黄疸。早期发育基本正常：3月龄抬头，4月龄翻身。
既往体健，已接种卡介苗、乙肝疫苗、百日咳疫苗、脊髓灰质炎疫苗。父母体健，非近亲婚配，家族中无遗传疾病史。
入院查体：体重10.2kg(+1.4 SD)，身高76 cm(+2.5 SD)，生命体征平稳，易激惹，皮肤毛发无异常，心肺腹无异常。头围44 cm，颅神经无异常，四肢肌力V级，肌张力阵发性增高，腱反射对称引出，踝阵挛阴性，病理征(-)，脑膜刺激征(-)。
辅助检查：血乳酸、血氨、肝肾功能、心肌酶正常。脑脊液常规和生化正常。
血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析及尿有机酸分析未见异常。
腹部彩超示肝、脾轻度肿大，肠胀气。
视频脑电图示双侧枕、颞区不对称，左侧θ活动、尖形慢波发放。
Gesell发育量表示：适应性、大运动、精细运动、个人社交评价为轻度落后，语言为边缘状态。
图：患儿及其父母SLC19A3基因Sanger测序图
患儿SLC19A3基因存在c.950G>A(红色箭头)和c.962C>T(绿色箭头)复合杂合突变，其父母分别为c.950G>A和c.962C>T变异的携带者。
入院5d后(硫胺素、生物素治疗1月后)，复查头颅MRI(7月龄)示病变显著改善，双侧壳核、小脑半球T2WI信号略增高(图1B)，双侧额部少量硬膜下积液。
入院后继续予口服大剂量硫胺素30mg/(kg·d)、生物素1mg/(kg·d)及“鸡尾酒疗法”治疗，复查头颅MRI提示病变明显改善(图1B)。
入院9d后，患儿精神明显好转，哭闹渐减少，眼神较前灵活，笑容、四肢活动增多，竖头稳，翻身可，异常姿势消失，予出院。
2018年6月(1岁12d)复查头颅MRI未见新病变，双侧壳核、小脑半球病变较7月龄时无明显变化(图1C)。头围46 cm，无异常姿势，可独坐，尚不稳，能独站，尚不能独走，有“baba”的发音。嘱其继续口服硫胺素和生物素治疗，并进行康复训练。
2018年10月(1岁5月)行电话随访，患儿行康复训练后进步明显：精神反应可，独坐稳，会匍匐爬行，扶着栏杆能快速行走，有“baba”、“mama”的发音，但主动发音少。嘱其继续目前治疗并定期复查头颅MRI观察颅内病变情况。
讨论：
硫胺素是生物体内多种生化反应的重要辅助因子，主要参与能量代谢及核酸、脂质、抗氧化物和神经递质的合成。硫胺素由THTR1 (由SLC19A2基因编码)或THTR2转运进入胞质，并通过硫胺素焦磷酸激酶1 (thiamine pyrophosphokinase1，TPK1)转化为有活性的硫氨素焦磷酸 (thiaminepyrophosphate，TPP)。TPP是细胞质中转酮醇酶的辅助因子，参与磷酸戊糖途径。
此外，TPP由线粒体硫胺素焦磷酸载体 (由SLC25A19基因编码)转运至线粒体，在线粒体中TPP作为以下3种酶复合物的辅助因子，在能量代谢等生物反应中发挥重要作用：(1)丙酮酸脱氢酶，参与三羧酸循环；(2)α-酮戊二酸脱氢酶，参与三羧酸循环；(3)支链α-酮酸脱氢酶，参与3种支链氨基酸 (亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)的分解代谢。因此，SLC19A2、SLC19A3和SLC25A19基因突变，可导致相应的硫胺素转运载体功能异常，都会引起体内硫胺素代谢障碍。
生物素-硫胺素反应性基底节病(BTBGD)，也称为硫胺素代谢障碍综合征2(thiamine metabolism dysfunction syndrome-2，THMD2)，是一种少见的常染色体隐性遗传的神经代谢障碍性疾病，由Ozand等人于1998年首次报道。2005年，Zeng等首次揭示SLC19A3为该病的致病基因。
至2018年12月，国外共报道151例BTBGD患者(男性79例，女性72例)，发病年龄为18日龄～15岁，平均发病年龄为7岁。BTBGD可发生在各个种族，以沙特阿拉伯人居多，占已报道病例的54%(82/152)。既往文献指出，BTBGD患者父母近亲婚配的发生率高达50%。
根据临床表现及发病年龄的不同，将BTBGD分为3型：
(1)儿童起病的BTBGD：为最常见的表型，平均发病年龄为7岁，接近半数的病例发病年龄在3～7岁。常以亚急性脑病起病，表现为精神反应差、易激惹、构音障碍、吞咽困难，可伴有核上性面神经瘫痪及眼外肌麻痹症，如不及时治疗，病情可发展为严重的齿轮样强直、肌张力障碍、癫痫、四肢瘫痪，甚至死亡。
急性期头颅MRI表现为基底节(尾状核和壳核)、小脑、皮层、皮层下白质水肿。
(2)婴儿早期起病的Leigh样综合征或不典型的婴儿痉挛：(1)Leigh样综合征：通常在生后3个月内起病，表现为喂养困难、呕吐、急性脑病及严重的乳酸酸中毒。头颅MRI可见Rolandic区周围、双侧壳核及丘脑内侧核信号异常，MRS可见乳酸峰。此型患者大部分对生物素、硫胺素治疗不敏感，早期死亡：(2)不典型婴儿痉挛：此型患者常于生后1～2个月出现神经系统症状如易激惹、角弓反张，并于2～11个月出现不典型婴儿痉挛表现，脑电图常为多灶性棘波，但无高度失律，此型预后差。
(3)成年起病的Wernicke's样脑病：此型仅见2例日本男性报道，发病年龄在10～20岁，表现为癫痫持续状态、复视、眼球震颤、上睑下垂、眼肌麻痹及共济失调，头颅MRI示双侧丘脑内侧及导水管周围灰质异常信号。此型患者对大剂量的硫胺素治疗反应好。
2.VitB2
又称核黄素，在体内以黄素辅酶形式发挥生物学作用，主要以黄素单核苷酸与黄素腺嘌呤二核苷酸的形式参与体内各种氧化还原反应。
缺乏核黄素会导致疲倦、乏力、眼睛瘙痒伴随烧灼感，出现口腔及阴囊病变，称为“口腔生殖系统综合征”，是我国居民常见的营养缺乏病。
此外，已有研究发现核黄素还有利尿、防癌、降血压、改善心功能等功效。除典型的核黄素缺乏症外人们还发现核黄素与放射性黏膜炎、秋季腹泻、血液消毒、烧伤、心血管疾病等有密切关系
脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy，LSM)是线粒体脂肪酸转运和β氧化缺陷导致脂质在肌纤维内沉积而引起的一类代谢性肌病。其中相当一部分对核黄素治疗有‘戏剧性’的反应性，称为核黄素反应性脂质沉积性肌病(riboflavin reactivelipid deposition disease RR-LSM)。
病例1：
例1男性，26岁。因全身无力7年，加重半个月于2013年1月就诊。
患者缘于7年前无明显诱因出现全身乏力，表现为站立时腰背部无力，发软，耸肩转头无力，可自行行走，但逐渐出现行走无力，大约行走500米即需休息，爬楼梯，爬坡时更明显，大约可爬3层楼梯，双上肢无力，可持物，但持物动作不连续，尤以梳头动作费力。上述症状呈间断性，于休息后明显缓解，未予特殊处理。
半个月前上述症状加重，出现咀嚼费力，行走路程缩短至约300米，出现抬头无力，不能完成耸肩转头、高抬腿、手举至头顶等动作，遂就诊于本院。
否认家族史及其他遗传病史。
查体：发育正常，营养中等，颞肌咬肌肌力差，未见萎缩，构音清晰，无饮水呛咳及吞咽困难。转头耸肩不能，舌肌无萎缩及纤颤。颈肌肌力3级，四肢近端肌力4级，双上肢远端肌力5级，双手握力4级，双下肢远端肌力4级。四肢肌张力正常，腱反射减弱。感觉共济系统查体无异常。病理征阴性。
实验室检查：血清肌酸激酶(CK)881U·L-1(正常值38~174U·L-1)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)93U·L-1(正常值0~24U·L-1)、乳酸脱氢酶(LDH)1962U·L-1(正常值140~271U·L-1)、a-羟丁酸脱氢酶(HB-DH)2266U·L-1(正常值72~82U·L-1)、谷丙转氨酶(ALT)198U·L-1(正常值9~50U·L-1)、谷草转氨酶(AST)131U·L-1(正常值15~40U·L-1)。
神经电生理检查：神经重复电刺激结果未见异常；EMG检测及神经传导速度测定均未见明显异常。
头颅MRI平扫未见异常。
心电图示：窦性心律不齐。
肌肉活检示：肌源性损害，符合LSM的病理改变(图A、B)。
图1
图A可见肌束内肌纤维排列紧密，多数肌纤维内可见较多细小空泡，部分融合形成裂隙(黑色箭头)。偶见萎缩肌纤维，未见肌纤维坏死、再生和分裂，无核内移增加。苏木精-伊红染色，400×；图B可见在HE中表现为裂隙和/或细小空泡的肌纤维在ORO中染色显示脂滴明显增加(黑色箭头)ORO染色，200×
基因检测(图2)，具明确临床意义的突变为：ETFDH外显子10，Leu409Phe和c.1282_1282delAA改变。
图2
患者ETFDH外显子10发现p.Leu409Phe(上)及c.1281-1282delA A突变(下)
诊断：RR-LSM。
治疗与转归：给予磷酸肌酸，12种复合维生素，复合辅酶，左卡尼丁还原型谷胱甘肽综合治疗。用药3d后，患者明显感觉腰部及双腿有力，抬头，咀嚼力均有好转。2w后出院时肌力恢复正常。出院后给予患者维生素B2单药治疗，此后患者自行间断性服药，未出现不适，现已停药约2个月，未有不适。
讨论：RR-LSM临床特征为进展性或波动性四肢及躯干肌无力，不能耐受疲劳，抬头不能及易累及咀嚼吞咽功能是其较特异的表现。其易累及咀嚼吞咽功能，考虑可能与进食过程中短期内耗能相对较多有关。
另外，典型肌肉病理表现为油红O(oil red O，ORO)染色中肌纤维内可见大量被染成红色的脂滴沉积。
其他代谢性肌病，如线粒体肌病，肌肉病理中有时也会出现脂肪滴的沉积，而且脂质沉积性肌病肌肉病理MGT染色中也可能会出现RRF，此时应注意相鉴别。
患者临床病理均较典型，核黄素治疗有‘戏剧般’的效果。在用药3d后即有明显改善，用药2w后已如常人，在停药2月后仍未有任何症状。
近年来关于核黄素治疗机制较认可的观点是：ETFDH基因有3个功能结构域：黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结构域、4Fe-4S簇及泛醌(UQ)结构域以及线粒体的内膜结合区。
我国96%的RR-LSM患者存在ETFDH基因突变，而突变又主要位于FAD区，其为黄素蛋白催化活性的重要位点，ETFDH基因突变导致蛋白质结构异常，以及与FAD(核黄素在体内的辅酶形式之一)结合稳定性下降，补充核黄素可以提高线粒体内FAD的浓度促进FAD的结合，突变不在FAD上者，可能通过远程构象改变影响FAD结合，稳定蛋白酶水解功能而减轻症状。
病例2：
男性，42岁，1年前出现双下肢无力，行走左右摇摆，双足不能抬离地面。
10月前双脚麻木、发凉，行走更加不稳，逐渐出现抬头费力和咀嚼费力，症状进行性加重。既往偶有饮酒。
体格检查：四肢末端手套、袜套样针刺觉减退，双髂前上棘以下音叉震动觉消失，Romberg征阳性。四肢肌力4+/5级。双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射未引出，无病理反射。
辅助检查：肌酸激酶 (CK)2061.9IU/L(25～170 IU/L)、乳酸脱氢酶 (LDH)3632.5IU/L(110～240 IU/L)、肌酸激酶同工酶 (CK-MB)93.8ng/ml(<5ng/ml)。
尿代谢筛查发现：戊二酸、2-羟基戊二酸水平升高。
血代谢筛查可见：C5、8、10、12、14链脂酰肉碱水平增高，血游离肉碱水平轻度降低。腰穿脑脊液检查未见异常。
头部MRI平扫：额叶白质可见小点片状长T2信号。
给予维生素B2及辅酶Q10治疗1月后肢体无力逐渐好转，下肢麻木和行走不稳无改善。
肌肉和神经活检：
图1：肌肉病理结果。A：部分肌纤维内充满空泡 (HE)；B：肌纤维内大量脂滴沉积 (ORO)；
图2：神经病理结果。A：有髓神经纤维中度减少；B：有髓神经纤维轴索变性形成髓球样结构；C：有髓神经纤维轴索变性破坏；D：有髓神经纤维再生 (A、B为半薄切片甲苯胺蓝染色；C、D为电镜检查)
分子生物学检查结果：在ETFDH基因第7号外显子和第11号外显子存在c.770A>G和c.1450 T>C杂合突变 (见图A、B)，分别导致ETFDH蛋白第257位的酪氨酸由半胱氨酸替代 (p.Y257C)、第484位的色氨酸由精氨酸替代 (p.W484R)。
图3 ETFDH基因检测结果。第7号外显子c.770A>G (A)及第11号外显子c.1450 T>C杂合突变 (B)；
讨论：患者临床表现为肢体近端为主的肌无力，肌纤维内大量脂肪滴沉积，血中多种中长链脂酰肉碱升高，尿中戊二酸水平增高，基因检查证实存在ETFDH基因突变，核黄素治疗后肌无力明显好转，符合核黄素反应性脂质沉积病的诊断标准。
除肢体无力外，患者还出现了手套和袜套样感觉减退、下肢深感觉障碍以及行走不稳，提示存在感觉共济失调性神经病。
电生理检查进一步证实患者存在非常广泛的感觉神经损害，运动神经损害不严重。类似情况也出现在其他脂肪代谢性肌肉病。
该病的周围神经损害以轴索为主，具有活动性轴索性周围神经病的病理改变特点，表现为有髓神经纤维减少，伴有髓神经纤维变性和再生改变以及无髓神经纤维的丢失，缺乏急性和慢性脱髓鞘改变。类似的病理改变也出现在肉碱缺乏伴随的感觉神经病。尽管患者的骨骼肌存在大量脂肪滴和线粒体的聚集，但在周围神经的轴索、许旺细胞以及成纤维细胞内我们没有发现脂肪滴的沉积。
该组患者周围神经损害的原因和下列因素有关：(1)MADD的神经组织也存在脂肪酸氧化障碍，脂肪酸氧化障碍导致脂酰-CoA堆积，其中长链脂酰-CoA对周围神经具有毒性作用；(2)血游离肉碱降低出现在本组所有患者，游离肉碱的缺乏可能会加重上述脂肪酸代谢障碍；(3)ETFDH基因突变的患者中存在线粒体呼吸链酶复合体I、 II+III以及IV活性降低[17]，造成ATP生成匮乏。我们发现患者肌纤维内线粒体大量堆积，提示线粒体可能存在功能障碍，并引起周围神经损害。
总之，ETFDH基因突变可以导致核黄素反应性脂质沉积病伴随轴索性感觉共济失调性神经病。
3.VitB3
又名烟酸，维生素P，是一种水溶性维生素，不同人群的每日推荐剂量分别为：婴儿5~6mg，儿童9~13mg，成人13~20mg，孕妇及哺乳期妇女可轻度增加。
烟酸缺乏症的典型临床表现可用4个英文字母D来描述即皮 炎(dermatitis)、腹泻 (diarrhea)、痴呆(dementia)和死亡(death)。
(1)皮肤和黏膜：烟酸主要通过胃黏膜吸收，经氨基转移膜作用形成烟酰胺，在体内能与吡啶核苷酸酶、烟酰胺嘌呤二核苷酸 (又称辅酶I)和烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(又称辅酶II)相互作用，参与多种生化反应，尤其是产 生三磷酸腺苷 (ATP)。
烟酸不足或缺乏时的临床表现主要是因为NAD和NADP水平低下，影响细胞的能量转移反应，如糖酵解、柠檬酸循环、呼吸链及脂肪酸的生物合成等，因此其损害往往是全身性的，多见于能量转移频繁的组织，比如皮肤和消化道黏膜的异常。
皮肤损害主要对称分布于肢端暴露部位，如手足背、手腕、 小腿伸面及面颈部，最初皮肤潮红，较似晒斑，继而红肿及水泡。
日久后或炎症较轻的，红斑渐退，呈特殊黝黑色，并出现角化过度和黏着性黑色鳞屑，触之粗糙，皮肤缺乏弹性，关节处易发生皲裂。舌尖及舌边早期出现乳头突起，随后舌苔剥脱，乳头萎缩变干，质红光滑。
(2)胃肠道症状：突出的症状主要是腹泻，便中含有黏液或血液时很像痢疾，可伴有纳差、恶心、呕吐等。
(3)神经精神症状：由于烟酸的前体是色氨酸，食物中约60mg色氨酸在维生素B1、B2和B6存在下转变为1mg烟酸。
烟酸的直接缺乏除了会引起呼吸酶类合成障碍之外，还可能间接影响5-羟色胺合成，从而引起神经元之间信息传递的功能紊乱。
脑内烟酰胺含量约占全身含量的70%~75%，缺乏后最常见的症状是神经衰弱症状群，如头昏、乏力、失眠等，可以产生精神障碍、表情淡漠、反应迟钝、理解判断力差、智能减退、近事记忆缺损，呈痴呆状态，重者木僵、肢体齿轮样肌强直、肢端感觉异常、意识障碍，甚至昏迷，称为烟酸缺乏性脑病，病死率较高。
病例1：
患者男，33岁，主因“双下肢麻木4个月，双下肢无力2个月”于2014年5月14日入院。
患者于4个月前无明显诱因出现双 下肢麻木，痛觉减退，无烧灼、刺痛感，伴大小便困难，伴双下肢皮肤粗糙，褐色鳞片状脱屑，表面干燥，边缘清晰，略高于皮 面 (图1a)，足趾部干燥蜕皮(图2a)，未规律治疗后麻木好转。
2个月前出现双下肢无力，发硬，行走不稳，动作笨拙，左右摇晃，踩棉花感，需家人搀扶，伴口腔内疼痛，食欲减低，体质量减轻，无头痛、头晕，无恶心、呕吐、腹泻。
既往体健。
查体：体温36.0 ℃，脉搏84次/min，呼吸18次/min，血压92/54mmHg，心肺腹查体未见明显异常。
神经系统查体：意识清晰，无构音障碍，记忆力可，理解力差，问话不答，反应迟钝，精神萎靡，营养状况差，双侧瞳孔正大等圆，直径3.0mm左右，对光反射灵敏，眼球各方向活动不受限，双眼向右视时可见细小水平眼震，伸舌居中，舌体猩红，光滑无苔，有裂纹 (图3a)，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ-级，四肢肌张力正常，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双侧轮替试验欠协调，Romberg征睁眼闭眼均(+)，四肢腱反射消 失，浅感觉查 体未见明 显异常，双侧Hoffmann征、Babinskin征 (-)，双侧Chaddock征 (+)，颈软，无抵抗。
患者自发病以来，精神差，进食少，大小便困难，体质量减轻10kg。
既往体健，否认家族中类似疾病病史。
腰椎MR示：腰2-骶1椎间盘膨出，腰椎骨质增生、退变。
胃镜(2014年4月30日)示：胃炎。
入院后查 维生素B1243.25ng/L(正常范围191~663ng/L)，叶酸11.75μg/L(正常范围3.1~17.5μg/L)，血同型半胱氨酸104.4μmol/L(正常范围4~15.4μmol/L)，血红蛋白74g/L(正常范围130~175g/L)，红细胞计数1.8×1012/L[正常范围(4.3~5.8)×1012/L]，平均红细胞体积110.6fl(正常范围82~100fl)，平均红细胞血红蛋白含量41.1pg(正常范围27~34pg)。
血常规(镜检)示：红细胞大小不一，易见大血小板。
凝血酶原时间13.7秒(正常范围9.4~12.5秒)，凝血酶原活动度64%(正常范围80%~120%)，国际标准化比例1.23(正常范围0.8~1.2)，纤维蛋白原1.59g/L(正常范围2.38~4.98g/L)，凝血酶时 间比例1.26(正常范围0.8~1.15)，凝血酶74U/L(正常范围83~128U/L)，总蛋白53.9g/L(正常范围65~85g/L)，总胆固醇2.57mmol/L(正常范围3.11~5.2mmol/L)。
肌电图检查示：双胫神经、双腓总神经复合肌肉动作电位波幅明显减低；左胫神经末端潜伏期延长；右尺神经动作传导速度减慢；右正中神经感觉传导速度减慢；下肢F波潜伏期延长；双胫前肌、 双股四头肌、双腓肠肌呈神经源性损害。因患者隐袭起病，具有脊髓后索、锥体束、周围神经损伤的表现。
结合患者 家境贫寒，于外地打工，进食少，少食肉，有低蛋白血症、大细胞贫血、维生素B12缺乏、舌炎、高同型半胱氨 酸血症，肌电图提示周围神 经受损，初步考虑脊髓亚急性联合变性。
给予补充维生素B1、B6、B12、叶酸片、多糖铁复合物胶囊治疗，肝素钠软膏涂于双下肢患处，嘱其多食用肉类、蛋类、新鲜蔬菜等食物，给予留置尿管导尿。
1周后复查血常规，血红蛋白100g/L，红细胞计数2.65×1012/L，平均红细胞体积114.7fl，平均红细 胞血红蛋 白含量37.7pg，凝血常规示：凝血酶原活动度132%，余未见异常。
补充B族维生素、改善贫血状况后患者双下肢肌力未见明显好转，舌苔较前颜色变浅，仍光滑无苔，考虑患者首先出现的是双下肢褐色多角形鳞屑，不除外其他种类维生素的缺乏，给予补充烟酸治疗，10天后复查，患者可自行行走，步态不稳较前明显好转，双下肢鳞屑较前明显好转(图1b)，足趾皮肤较前好转 (图2b)，舌苔转为薄白 (图3b)，住院14天，患者出院，嘱其继续肌注维生素B1100mg、注射用甲钴胺500μg，每日1次，持续至1个月，口服烟酸片0.2g，每日3次治疗。
出院诊断：1脊髓亚急性联合变性；2烟酸缺乏症(糙皮病)；3中度贫血；4低蛋白血症；5高同型半胱氨酸血症。
出院后10天拔除尿管，可自行排尿，大小便正常。
3个月后复查，血常规：血红蛋白158g/L，红细胞计数5.44×1012/ L，平均红细胞体积85.9fl，平均红细胞血红蛋白含量29.1pg，均在正常 范围；心肌酶：肌酸激酶622.2u/L，肌酸激酶同工酶75.4u/L，乳酸脱氢酶261.4u/L，羟丁酸脱 氢酶235.4u/L，同型半胱 氨酸2.8 μmol/L；此时患者意识清楚，无构音障碍，对答流利，反应力较前明显改善，可自行上下楼梯，双侧腓肠肌麻痹，双下肢抬起稍费力，双下肢无鳞屑样改变(图1c)，双足趾皮肤 正常 (图2c)，舌体正常，舌苔薄白 (图3c)。嘱其继续口服烟酸片0.2g，每日3次，及复合维生素B治疗。
图1：双下肢大体图像
a. 烟酸治疗前；b. 烟酸治疗 1 个月后；c. 烟酸治疗 3 个月后
图2 足趾部大体图像
a. 烟酸治疗前；b. 烟酸治疗 1 个月后；c. 烟酸治疗 3 个月后
图3 舌苔大体图像
a. 烟酸治疗前；b. 烟酸治疗 1 个月后；c. 烟酸治疗 3 个月后
讨论：烟酸缺乏症又名 尼克酸缺 乏症、糙皮病、癞皮病、陪拉格病等。
1735年，西班牙人GasparCasal首次描述了糙皮病的临床症状，因此，糙皮病也被称作 “澳大利亚麻风”。
由于该患者不以玉米为主食，无饮酒、结核、癌症等病状，但因常年在外打工，有长期食欲不振、胃炎、胃肠道吸收不良病史，近期食用肉类食物极少，膳食结构单一，体质量骤减，且该患者最先出现双下肢皮炎症状，最终考虑患者因为长期饮食差、能量代谢异常，烟酸缺乏引起糙皮病，维生素B12缺乏引起脊髓亚急性联合变性。
患者因烟酸缺乏引起糙皮病，继而因能量代谢障碍致维生素B12吸收和运转障碍，导致维生素B12缺乏，致甲基丙二酰辅酶A和丙酰辅酶A堆积，合成异常脂肪酸进入神经脂质，造成神经髓鞘脱失、轴突变性、神经元死亡，引起脊髓亚急性联合变性。
患者双下肢无力，行走不稳，踩棉花感，步态蹒跚和基底增宽，双侧共济查体欠稳准，双侧Chaddock征(+)，提示损伤侧索、后索；患者尿潴留，国内报道二便障碍在此疾病中占到16.6%；
该患者最初精神状态差、反应迟钝、言语混乱、查体欠合作，行脑电图检查示广泛明显异常，经补充烟酸治疗后3个月后，精神状态良好，反应力、理解力较前好转。
病例2：烟酸缺乏病的神经精神症状分析 (附3例报告)
病例1，男性，52岁，性格异常1年、皮疹1月、口腔粘膜溃疡与发热1周就诊。15年前因“胃溃疡”作过胃大部切除史。
神经精神症状表现为抑郁、健忘、乏力、头昏、失眠等，曾按“抑郁症”治疗无效，出现皮疹后先后按“接触性皮炎”、“日光性皮炎”等治疗无效。
病例2，男性，58岁，精神症状3月、皮疹及口腔粘膜溃疡10d就诊。有“慢性胃炎”20年史，平常饮食量少。
神经精神症状表现为失眠、多梦、记忆力下降、情绪低落、乏力等，曾按“精神病”治疗无效。
病例3，男性，62岁，烦躁不安、皮疹及口腔粘膜溃疡半月就诊。有“慢性腹泻”3月史，每日2～5次，呈粘液便、稀水样便、稀糊状便。
神经精神症状表现为烦躁不安、易怒、固执、失眠、多梦、记忆力下降等，被家人与周围人认为是“精神病”。
3例均呈慢性面容，体质消瘦，表情淡漠，皮肤损害分别于8、5、6月份发生，为上胸部、双手背、足背及上肢见境界清楚的紫红色斑，双小腿见紫褐色斑上有水疱，糜烂、渗液，其周围镶有1～2mm宽的红晕。神经检查无明显阳性体征。
口腔粘膜溃疡1～3个。实验室检查均有中度贫血，其中例1例白细胞计数15.5×109/L。尿液分析正常。肝功能与肾功能检查正常，脑电图检查正常。
3例均静脉滴注烟酰胺，100mg/d，连续7d，补充多种维生素B族，对症与局部护理等，皮肤损害迅速好转直至痊愈，神经精神症状于半年内明显改善至完全缓解，随访1～2年无复发。
讨论：烟酸缺乏时最易出现脑损害。患者早期常表现为失眠、健忘、乏力、头昏、情绪不稳、精神萎糜等神经衰弱症候群，严重时出现癫痫、意识障碍 (如谵妄、昏迷等)、器质性精神症状如痴呆、智能减退、幻觉、妄想等。周围神经损害可有感觉异常、末稍型感觉障碍、肢体瘫痪、腱反射消失。疾病呈进行性发展，不经治疗，多于4～5年内死亡，死亡率可达15%～50%。
本组3例患者均出现神经衰弱症候群，且体格检查未发现相应的神经系统阳性体征，在较长时间内持续存在，以致在按“抑郁症”、“精神病”等治疗后，无任何效果，直到出现皮肤损害、口腔粘膜溃疡症状时才明确诊断。
许多文献报告均可见到类似误诊误治情况。
由于缺乏烟酸的皮肤对日光敏感性增高，故在夏秋季节因日照时间较长、衣物穿着较少、皮肤暴露在外的时间较长等因素的影响，对皮肤易造成急性光毒损伤。故此类患者常常于夏秋季节加重或复发。
在早期或仅以皮肤、消化道、神经精神症状三者之一就诊时，虽然容易误诊，但还是有相应的线索可参考：
①常有多种病因，如饮食中缺乏色氨酸、吸收不良、慢性酒精中毒、感染性疾病、类癌综合征及长期服用药物如异烟肼、氟尿嘧啶、硫唑嘌呤等；
②皮肤损害有特异性，为光敏性皮疹，皮肤呈铜色或桃红色，春夏季加重，对称地分布于面部、颈部和上胸部 (Casal项链征)、臂伸侧和手背；
③实验室检查全血和血清烟酸水平降低 (正常人全血含烟酸8mg/L，血清含烟酸1～3mg/L)、24h尿N-甲基烟酰胺量均降低 (正常人>0.5mg/24h)；
④烟酰胺治疗效果非常显著，用药后短期内症状迅速减轻或完全缓解。
病例3：
男，25岁。主因双下肢无力5年，加重2个月入院。
患者于入院前8年在腹泻后约半个月，出现双下肢行走100 m左右后无力，休息数分钟可缓解，伴面部及手掌部出现红色皮疹，皮疹先为红色渐为紫色、脱皮，在当地医院治疗 (具体不详) 1个月后出现不能言语、大小便失禁、嗜睡及昏迷，转至当地精神病诊所，以“忧郁型木僵”治疗6个月好转出院，遗有双下肢无力，但行走可达5Km。
5年前因患肺结核服异烟肼治疗。
4年前因腹泻上述症状复发，在某医院以“双下肢中枢性软瘫”住院治疗未见好转。
查体：发育正常，营养中等，面部及手掌部可见米粒大小的红色皮疹，部分融合成片，并有皮屑。神经系统检查反应稍迟钝，计算力、定向力、记忆力基本正常，步态不稳。颅神经正常，双上肢肌力及肌张力正常，双下肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，针刺觉存在，位置觉正常，双侧Babinski征阳性。
腰椎穿刺脑脊液检查：压力170 mmH2O，蛋白 0.5g/L，葡萄糖 3.3 mmol/L，氯化物125.1 mmol/L。尿卟啉试验阴性。
胸部X线片示左上肺陈旧性结核，全消化道造影提示低张力胃，双髋关节X线片未见异常，颅脑CT见轻度脑萎缩。
皮损组织病理检查示：真皮浅层有以淋巴细胞为主的慢性炎细胞浸润，表皮萎缩角化过度，角囊肿形成。
诊断为：糙皮病性脊髓病。
予烟酰胺10mg、复合维生素B、叶酸10mg口服，3/d；维生素B1注射液100mg、甲钴胺注射液500mg肌内注射，1/d；烟酸0.1g静脉滴注，1/d，逐渐增量至0.8～1.0g；皮损处外涂氧化锌油。
经上述治疗，25 d后肌力明显改善，第32天临床治愈出院。
讨论：糙皮病因烟酸缺乏所致，好发于进食玉米、高粱为主的偏远山区的居民，偏食、神经性厌食、消化道吸收障碍 (如胃肠切除术后、肠道菌群失调等) 、慢性酒精中毒、维生素B6缺乏、服用异烟肼、苯巴比妥、氯霉素及氟尿嘧啶等药物导致烟酸摄入不足也可诱发此病，此外体力劳动增多、感染发热、手术、妊娠及分娩导致烟酸需求增多也可致病。
本例的发病可能与平时素食为主、偏食有关，加之又有服用异烟肼的病史。
正常情况下，人体对烟酸的日需要量仅15～18mg，但它在体内转化成烟酰胺后参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP) 的构成，NADH和NADP是物质代谢及β氧化所必需的辅酶，参与一系列重要物质包括葡萄糖酵解、戊糖合成、丙酮酸代谢、脂肪代谢、氨基酸代谢、蛋白质及嘌呤的代谢，因此一旦缺乏就会影响机体的代谢。
其典型的临床表现是皮炎、腹泻和痴呆三联征，也可以出现精神障碍和脊髓病变。
①神经系统及精神症状：抑郁、嗜睡、妄想型精神病、幻觉、意识模糊，痴呆，偶有周围神经病和痉挛性下肢轻瘫。
②胃肠系统表现：消化不良、腹泻。
③皮肤黏膜表现：口腔溃疡光、热、压和摩擦敏感性皮炎，边缘为暗棕色红斑，皮肤脱屑和皮肤裂形成。
病例4：
患儿男，14岁。以面部及四肢皮疹6年就诊。
6年前患者无明显诱因面部、四肢出现皮疹，春夏始发，并逐渐加重，冬季自行缓解，伴有轻度瘙痒和不规则腹泻；平时偏素食，少食蔬菜，厌肉、蛋类；2年前出现双下肢乏力、复视、步态不稳，并进行性加重。
体检：T36.8℃，BP12/7.4kPa，体重35kg，营养发育稍差。
皮肤情况：颊部可见散在红褐色毛囊角化性丘疹，粟粒至绿豆大小唇周可见棕褐色结痂及脱屑，双手背、前臂和踝周可见粗糙的棕褐色结痂皮，表面干燥，境界清楚 (图1) 。
神经系统检查：双下肢肌张力增高，以伸肌明显，可引出膑踝阵挛，Babinski 氏征 (+) ，向左侧视有复视，视觉、听觉及体感诱发电位潜伏期延长。
实验室检查：血 RBC4.12×1012 /L，HB 10.8g/dl，ALT 137u/L，AST 45u/L，gGT 72u/L，脑脊液RBC 2×106/L。皮损处组织病理：表皮角化过度，真皮胶原纤维增生活跃，浅层有散在的炎性细胞浸润 (图2) 。
诊断：烟酸缺乏症。
治疗及经过：给予烟酰胺100mg口服，3次/d、胞二磷胆碱200mg静滴1次/d，配合B族维生素口服及氧化锌油外用，3天后症状、体征改善，28天后皮损消退、症状体征消失，痊愈出院。
随访情况：患者出院后嘱，每日定量补充肉蛋类和新鲜蔬菜，随访6个月未见复发。
4.VitB6
维生素B6是一种水溶性维生素。19世纪时，继发现引起糙皮病的病因除烟酸缺乏外，在1926年又发现当小鼠饲料中缺乏另一种维生素时，也会诱发糙皮病，该维生素在1934年被命名为维生素B6。
维生素B6参与了人体内多种生化反应 (氨基转换、脱羧反应、糖原水解、神经递质代谢及碳水化合物、鞘脂类和氨基酸合成等) ，还参与了5-羟色胺的合成，因此有助于维持免疫系统正常功能。
维生素B6缺乏症和维生素B6过量中毒均可导致周围神经病变。缺乏可引起运动轴突和感觉轴突损伤；维生素B6过量可导致单纯的感觉神经病变或神经病变与感觉共济失调。
维生素B6缺乏时引起的神经系统损害包括中枢神经损害和外周神经损害。
中枢神经症状有抑郁、焦虑、易怒、意识模糊和脑白质损伤。
外周神经损害可导致混合远端对称性多发性神经病变，表现为双侧远端肢体麻木或疼痛，偶见远端肢体虚弱无力。
具有神经病变的成年患者的振动感觉和本体感觉都有所减弱，大纤维相关神经感觉性共济失调，但疼痛感和温度感觉正常。
在新生儿和婴幼儿中，神经系统症状还包括低血压、焦躁不安、双侧局灶性运动性癫痫发作或肌阵挛性发作以及婴儿痉挛症。患者还可能出现痴呆、定向障碍、肢体僵硬和原始反射等症状。
成年人维生素B6的日用剂量在200mg以内时通常是安全的。低剂量维生素B6导致的轻度神经病变可完全恢复。
但若长期 (1个月~3年) 服用较高剂量维生素B6可引发一系列非特异性全身症状，如恶心、呕吐、腹泻、呼吸急促和皮疹等。患者可能出现远端感觉丧失和感觉异常等神经病变。少数患者还可能出现肌无力以及跟腱反射消失。
超大剂量维生素B6 (>2g/d)可导致感觉神经元病变，使身体的感觉功能严重损伤。本体感觉丧失可引起明显的感觉性共济失调。
1. VITB6相关性癫痫或发作
维生素B6(Vitamin B6, VITB6) 是人体内超过140种生化反应的辅酶, 在中枢神经系统多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸 (GABA) 、甘氨酸和D-丝氨酸代谢中尤为重要。VITB6相关性癫痫或发作 (VITB6-related epilepsy orseizures) 是指VITB6治疗有效的癫痫、癫痫性发作和极少数的阵发性事件 (Paroxysmal events) , 主要分为3类：
(1) VITB6缺乏性惊厥；
(2) VITB6依赖性癫痫：是指由遗传因素决定的先天性代谢缺陷所致, 需要终生应用药理剂量的VITB6；
(3) VITB6反应性癫痫：发作可被VITB6单药控制, 或在已有抗癫痫药物 (AEDs) 不能控制的基础上加用VITB6后发作控制达1个月以上, 治疗一定时间后可停用而不会复发。
94%的成年癫痫症患者都具有维生素B6缺乏的临床表现，进一步强调了癫痫与和维生素B6的密切关系。
病例1：
患儿女，5个月，因“反复抽搐20余天，加重1周”于2014年9月入儿科中心治疗。
患儿20余天前无明显诱因出现抽搐，表现为低头、双手握拳、四肢屈曲，约4~5 s缓解，缓解后稍疲乏，每日发作1~2次，多在睡醒后，无成串发作，家长未就医。1周前发作次数较前增多，出现成串发作，每串20~40下，每日3~4次，发作形式同前。患儿系第1胎第1产，出生时其父母均30岁，非近亲结婚，其母怀孕期间定期孕检，无明显异常。孕41周时给予催产素静滴2 d后行剖宫产，出生体重3.3kg。出生时无窒息、缺氧病史，Apgar评分1 min、5 min均10分。生长发育同正常同龄儿。
入院时查体：体重9kg，心、肺、腹、神经系统检查未见异常。能独坐，智力反应可。
辅助检查：睡眠时脑电图(EEG)显示，各脑区多量弥漫性中-高波幅不规则慢波夹杂多灶性棘波、多棘波、尖波杂乱样短程阵发，呈高峰失律样改变。
颅脑磁共振成像(MRI)：未见明显异常，血常规、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、肝功能、肾功能及心肌酶、电解质、血糖等均未见明显异常。
结合患儿临床表现和EEG特征，诊断为婴儿痉挛。
于入院当天即给予VITB6，100mg，每日2 次静滴，次日患儿发作即停止，7 d后复查EEG显示，睡眠期可见少量左侧前头部或后头部为主的尖慢波，少许右侧前头部或后头部的尖慢波。VITB6静滴7 d后改为30mg，每日3 次口服，并出院。出院后VITB6每周减量30mg，2周后减至10mg，每日3次，随访2个月至今患儿未再有抽搐发作。
病例2：
患儿女，5个月6d，因“反复抽搐4d”于2014 年9 月就诊于儿科中心门诊。
患儿4 d前无明显诱因于清醒时出现抽搐，表现为双眼上翻，上肢伸展，下肢屈曲，无面色发绀，无点头样动作，每下持续约3~4 s，成串发作，多时可达50次/串。EEG显示高峰失律。颅脑MRI未见明显异常，于外院诊断为婴儿痉挛并给予泼尼松5mg/次，每日1次；妥泰25mg，每日2次；硝西泮1.25mg，每晚1次。治疗1 d无效。
患儿系第1 胎第1 产，其母亲30 岁，父亲35 岁，其母怀孕早期无异常，孕晚期出现羊水少。
分娩时总产程3~4 h，产钳助产，出生体重2.95kg，生后患儿无缺氧、窒息病史，生长发育同正常同龄儿。
就诊时查体：体重8kg，心、肺、腹查体未见异常，抬头稳，能翻身。经家属同意后调整妥泰用量为12.5mg每晚1次，加用VITB6，30mg/d口服，停用泼尼松和硝西泮。
服用2 d后自行将VITB6，加量至20mg，每日3次并停用妥泰，其后患儿未再出现抽搐发作。
患儿血、尿遗传代谢筛查无异常。发病后2个月患儿复查EEG示正常。
VITB6减量至5mg/d。患儿发病后5个半月复查EEG正常，停用VITB6。
至今随访7.5个月未再有癫痫发作，能独走，会叫“爸爸”或“妈妈”等。
讨论：
VITB6依赖性癫痫是一种常染色体隐性遗传代谢病，具有以下特点：
(1)起病早，生后3 h即可有严重发作，长时程发作和反复癫痫持续状态为该病的典型表现；
(2)对抗癫痫药物耐药；
(3)对VITB6反应良好，注射VITB65~100mg(生理需要量的10倍或以上)10 min内发作终止，并且EEG恢复正常；
(4)需终生服用大剂量VITB6，停用VITB6后发作反复，停药后复发的时间间隔为1~51 d；
(5)其他临床表现包括明显的易激惹、多动、听觉过敏、易惊吓等；
(6)血液和脑脊液中哌可酸、α-氨基脂肪半醛(α-AASA)升高，几乎所有新生儿期起病的患儿和部分晚发起病的患儿中染色体5q31上的遗蛋白基因(ALDH7A1)有突变。
本组2例患儿均无VITB6摄入不足或吸收障碍病史以及应用VITB6拮抗剂等药物，病史和实验室检查等不提示遗传代谢性疾病(其中1例患儿遗传代谢性疾病筛查正常)，虽然由于条件所限没有进行哌可酸、α-AASA、ALDH7A1基因等检查，但临床表现和治疗反应与VITB6缺乏性或VITB6依赖性癫痫不符，因此可以排除VITB6缺乏性或VITB6依赖性癫痫。
1977年Ohtahara等提议VITB6反应性癫痫为第3类VITB6相关性癫痫，其特点包括：
(1)大剂量口服VITB6可使发作减少或终止；
(2)发作起始年龄在3个月至5岁，绝大多数在1岁以内；
(3)癫痫多为婴儿痉挛，但也可包括Lennox-Gastaut综合征、癫痫大发作或部分运动性发作；
(4)病因不仅为特发性或隐源性，也可为有器质性脑损伤的症状性；
(5)色氨酸负荷试验通常为阴性。
2011年Ohtahara等总结了大剂量VITB6治疗216 例婴儿痉挛的经验，定义“VITB6反应性”为单用或添加口服VITB6后临床发作完全控制至少1个月，发现总有效率为13.9%。VITB6剂量为30~200mg/d时有效率为9.5%，剂量为200~400mg/d时为16.7%。隐源性婴儿痉挛中有效率为32%，有明显脑部病变如染色体异常、结节性硬化、脑炎等患儿中为11.5%。1周内显效者占80%，完全无发作者占47%。长期预后包括发作控制、EEG改善和智力发育情况良好。
因此，推荐在所有婴儿痉挛的初始治疗时口服大剂量VITB6至少10d。
5.VitB7
又名生物素，生物素在脂质、蛋白质和碳水化合物代谢中发挥着关键作用。它是四种羧化酶的关键辅酶：乙酰辅酶A羧化酶，参与由乙酸合成脂肪酸的反应；丙酰辅酶A羧化酶，参与糖异生；β-甲基巴豆酸辅酶A羧化酶，参与亮氨酸的代谢；丙酮酸辅酶A羧化酶，参与能量、氨基酸和胆固醇的代谢。
病例1：
患儿女，41日龄，因“易激惹6d”于2017年4月神经内科住院。
患儿易激惹、阵发哭闹，精神萎靡，睡眠不安，吃奶差，进行性加重，无抽搐，不伴发热、咳喘、吐泻。
当地医院行头颅CT提示“双侧额、颞、顶、枕皮层下区、双侧桥脑、基底节区、丘脑多发性对称性低密度灶”（图1）。
患儿为母亲第2胎第2产，胎龄39“周剖宫产出生，否认窒息史，出生体重3.0kg。父母健康，非近亲结婚；胞姐4岁，发育正常。
入院体格检查：体重4.3kg，头围36cm，身长52cm，神志清楚，精神差，易激惹，面容正常，前囟平软，心、肺、腹查体未见异常，注视不良，听反应迟钝，颈软，四肢肌张力增高，双侧膝腱、跟腱反射活跃，双跖反射伸性，拥抱及握持反射（-）。辅助检查：电解质、血气分析正常，肝、肾功能正常，4次血乳酸6.19-3.18（正常0.5-2.2）mmol/L，血氨正常；染色体46、XX；血串联质谱分析（MS/MS）及尿气相色谱质谱分析（GC/MS）未见特异性异常；氨基酸分析正常。
脑脊液：外观清，压力50mmH2O，细胞及生化常规正常，乳酸1.54mmol/L。心电图、胸部x线片及腹部B超正常；
脑电图：背景2-4Hz δ、θ波，双侧额、中央区棘波、尖波、尖-慢波；
头颅磁共振成像（MRI）显示：双侧丘脑、基底节区、脑干及双侧小脑、大脑半球白质区片状稍长T1、长T2信号影，于弥散加权（DWI）序列呈高信号（图2）；
视觉诱发电位（VEP）：双侧视P100未引出。
脑干听觉诱发电位（BAEP）示：右侧外周段异常、左侧脑干段异常，四肢神经电图、肌电图未见异常。
治疗及转归：入院后予口服硫胺素（维生素B1）6mg/（kg·d）及左卡尼汀、辅酶Q10等，静脉滴注能量合剂、银杏叶提取物注射液（商品名：金纳多）及脱水剂，维持内环境稳定，治疗第3天患儿易激惹状态好转，哭闹减少，吃奶、睡眠逐渐恢复正常，住院10d复查头颅MRI显示双侧基底节区软化灶，其余异常信号范围略缩小（图2），住院12d出院。
出院后基因检查回报，发现患儿SLC19A3基因纯合变异：chr2：228566898（c.137T>C，p.Leu46Pro），为错义变异，其父母该位点均为杂合子（图3），该变异可能导致THTR2蛋白质功能受到影响，其致病性尚未见文献报道。线粒体基因检测未见异常。据基因结果及临床表型确诊：生物素-硫胺素反应性基底节病（BTRBGD），予口服生物素3mg/（kg·d），硫胺素增至24ms/（kg·d）。
患儿3月龄时因痉挛发作半个月再次入院，复查头颅MRI示双基底节软化灶、双侧丘脑区T1稍高信号（图2），复查BAEP正常、VEP双侧P100可引出，复查血乳酸正常，予口服托比酯、静脉滴注甲泼尼龙治疗，痉挛发作逐渐减少，住院2周出院。随诊到4月龄时，痉挛发作停止，患儿吸吮困难、肌张力增高。再次出院后随访半年，精神、运动发育仍落后，无抽搐发作，复查脑电图示背景慢波，可以见到多灶性痫性放电。
讨论：
BTRBGD是一种罕见的常染色体隐性遗传病，与定位于染色体2q36.3上的SLC19A3基因突变有关。本病最早在1998年由沙特医生Ozand等报告。
SLC19A3基因编码硫胺素转运蛋白-2（THTR2），THTR2是已知的硫胺素转运蛋白之一，主要介导硫胺素在肠道的吸收，硫胺素吸收之后转化为焦磷酸硫胺素，作为几个能量代谢关键酶的必需辅酶，参与到碳水化合物和氨基酸代谢产能的过程中。
BTRBGD的发病与硫胺素缺乏导致的能量代谢障碍有关，因相似的临床症状及影像学特征，常被误诊为Leigh综合征。
BTRBGD通常在儿童期起病，已报告的最小起病年龄为1月龄。临床过程分为3个阶段，第1阶段为亚急性脑病，常于发热或其他应激状态之后出现呕吐、意识障碍等；第2阶段为急性脑病，表现癫痫发作、锥体束征、锥体外系症状（肌张力障碍、吞咽困难、构音障碍）等；第3阶段为慢性或缓慢进展的脑病，表现缄默木僵状态，彻底丧失语言和理解能力，最终死亡。
影像学表现具有特征性，见对称性尾状核、壳核血管源性水肿，还可以累及幕上、幕下皮质和脑干，多数病例在随访中出现基底节区萎缩或坏死。
早期的治疗经验为单独给予大剂量生物素，治疗后可以逆转临床症状，但三分之一的患者会复发急性代谢危象。
当前推荐的治疗方案为生物素1-2mg（kg·d）和硫胺素10-40mg/（kg·d）。BTRBGD的预后取决于治疗的时机，未治疗或延迟治疗者多已死亡或遗留永久的神经功能障碍，在亚急性或急性脑病阶段及时治疗症状可以在数日内恢复，患者维持稳定的代谢状态，部分遗留轻度的神经功能后遗症。本例患儿在予以生物素并增加硫胺素剂量时，已经出现基底节区软化灶及明显神经发育落后，后来又出现了癫痫性痉挛发作，遗留持久的神经功能障碍。
BTRBGD作为一种可治疗的代谢性疾病，要早期诊断、早期治疗。
SLC19A3基因调控区的变异也可以导致发病，要重视全基因组测序在诊断中的价值。在临床发现儿童原因不明的脑病伴神经影像学显示双侧对称性壳核和尾状核病变，应该及早考虑该病并于基因诊断之前开始生物素和硫胺素治疗。
6.VitB12
维生素B12是唯一含金属元素钴的水溶性维生素，又称钴胺素。其家族成员主要包括氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺和羟钴胺。
甲钴胺和腺苷钴胺是体内两种重要辅酶，参与维持神经和血液系统的正常功能。其他钴胺素需在细胞器内转化为此两种钴胺素才能发挥辅酶作用。
维生素B12缺乏主要导致贫血和神经系统损害。神经系统损害最常见部位是周围神经、脊髓后侧索，表现为四肢末端感觉障碍、感觉性共济失调、下肢痉挛性瘫痪，即亚急性联合变性。此病常能被早期诊断，及时给予维生素B12治疗以逆转症状。
但维生素B12缺乏尚可引起舞蹈症、震颤、肌阵挛、帕金森样症状、肌张力障碍等不自主运动而不能被及早诊断和治疗，导致不可逆损害。
病例1：维生素B12缺乏与不自主运动
维生素B12缺乏导致多种不自主运动，均是文献个案报道。这些报道显示不自主运动可见于婴幼儿及成人。表1是自1997年以来国内外文献报道维生素B12缺乏性不自主运动的病例汇总，其中成人12例。
表1显示在12例成人维生素B12缺乏性不自主运动中，男性9例，女性2例，年龄31-87岁。11例在维生素B12治疗前发病，1例在维生素B12治疗2 d后发病，病程10d-5年。11例患者表现为单独或多种不自主运动组合，且有伴随症状，1例仅有舞蹈症症状。5例有全身或偏身或下肢舞蹈症，4例有局灶性或多灶性肌阵挛，3例有姿势性或静止性或体位性震颤，2例为眼睑痉挛，2例为帕金森样症状。
常见伴随症状有贫血、周围神经病、脊髓损害、认知下降、舌炎等。2例伴随脑梗死。10例血维生素B12水平低于正常，l例血维生素B12水平正常，1例未测血清维生素B12水平，但血常规及骨髓穿刺确诊巨细胞性贫血。12例患者维生素B12治疗后症状明显改善或消失。
成人出现不自主运动时，需考虑可能存在维生素B12缺乏，尤其是有营养不良、素食、偏食、酗酒、妊娠、胃肠道疾病或手术及其他严重消耗性疾病的患者。需要检测血清维生素B12叶酸、甲基丙二酸、同型半胱氨酸或holoTC水平。
同时排除其他病因，如药物、基底节区和中脑梗死、急性病毒性脑炎、威尔逊病、一氧化碳中毒、有机磷中毒、帕金森病等引起的急或慢性锥体外系综合征。
一旦维生素B12缺乏性不自主运动诊断成立，则需及时给予维生素B12肌内注射或口服治疗。肌内注射的初始剂量为每日1000μg，连续4周或病情不再进展，之后每周2-3次，2-3个月后，每月1000μg维持或改为口服治疗。如果不肌内注射治疗，给予口服治疗，则初始剂量为每日1000-2000μg，4周之后为每日50-150μg。
肌内或口服治疗持续时间取决于维生素B12缺乏原因。如果原因不可逆转，则治疗应持续终身。如果并存叶酸缺乏，则应补充叶酸。合用维生素B1和B6效果更佳。有缺铁性贫血者，给予补充铁剂。
例一
患者男性，62岁，因上臂和头部不自主运动10天入院。
查体：体温37℃，脉搏90次/分，呼吸20次/分，血压130/80mmHg。一般检查正常，无心脏杂音、关节炎或皮肤损伤。认知功能正常。颅神经正常，上臂和头部有舞蹈样运动。其余检查正常。发作时测血糖正常。
既往史和家族史无特殊，无服用药物病史。
脑部CT和脑电图正常。
脑磁共振成像（MRI）显示：双半球脑室周围白质病变（WML），包括基底神经节，提示脱髓鞘化（图1），没有实际缺血或老年脑梗死的迹象。
脑脊液分析显示：没有异常。
常规实验室评估正常，包括甲状腺体功能测定，甲状旁腺激素、钙、葡萄糖、肝酶、肾功能试验、铜蓝蛋白、红细胞沉降率、抗核抗体、类风湿因子、电泳和血凝均正常，血浆维生素B12水平为104 pmol/L（正常范围，150～650），血浆同型半胱氨酸25Lmol/L（正常范围＜15 Lmol/L），血清叶酸24（正常范围7～40 nmol/L）和血清甲基丙二酸酯0.54（正常＜0.42 Lmol/L）。
亨廷顿病基因进行了检测，结果呈阴性。
胸部/腹部CT正常。
肌电图检查正常。
自身免疫抗体系列和副肿瘤系列抗体检查结果正常。
血液图片未见到棘红细胞。
血清铜和尿铜水平也正常。
梅毒和HIV检查阴性。
讨论：维生素B12缺乏是高同型半胱氨酸血症的最常见原因，同型半胱氨酸是蛋氨酸甲基化所必需的。同型半胱氨酸具有N-甲基-D-天冬氨酸激动剂作用，同型半胱氨酸在丘脑皮质通路上的作用可引起基底节段兴奋性活动，导致肌张力障碍和舞蹈症。
例二 可逆性胼胝体压部病变综合征
男, 22岁, 因“双下肢无力伴言语不清10 d”于2016年1月10日住院。
患者10 d前无诱因出现双下肢无力, 摔倒在地, 无大小便失禁、意识障碍及肢体抽搐, 约5 min后症状缓解, 共发作4～5次, 每次症状及持续时间相似。
9d前症状较前加重, 双下肢持续无力, 走路向左偏斜, 自觉言语不利, 于外院行头颅及颈椎MRI (2016年1月5日) 示胼胝体压部偏右侧可见异常信号影 (图1) , 经治疗 (具体不详) 后仍走路偏斜、言语不利, 遂就诊于我院。
发病前无感冒、腹泻、发热,既往否认癫痫及口服抗癫痫药物史。家族史无特殊。
查体：神清, 言语欠流利, 双瞳孔等大等圆, 光反射灵敏, 四肢肌力V级, 四肢肌张力正常, 四肢腱反射 (+) , 双侧病理征 (-) , 感觉及共济运动检查未见异常, 颈抵抗 (-) 。辅助检查：血尿便、凝血常规、电解质、术前四项、血沉、甲状腺功能、肌酶、C反应蛋白、抗“O”、类风湿因子、自身抗体、血清叶酸、病毒系列均未见异常。总胆红素32.69μmol/L, 直接胆红素7.76μmol/L。CSF压力140mmH2O , 外观无色透明, 细胞计数、蛋白、氯、糖、腺苷脱氨酶、乳酸脱氢酶正常, 抗酸染色及墨汁染色阴性。血同型半胱氨酸 (Hcy) 24.1μmol/L (4.0～15.4μmol/L) 。
血清维生素B12是178.6pg/ml (191.0～663.0 pg/ml) 。
EMG未见异常；
神经传导速度测定示：左胫神经复合肌肉动作电位波幅较对侧减低, 余被检神经未见异常。EEG广泛轻度异常。
胸椎MRI平扫示椎管内条状低信号影；增强扫描未见明显异常。
2016年1月13日复查头颅MRI及DWI未见明显异常 (图2) 。
诊断：RESLES；维生素B12缺乏症；高Hcy血症。
给予叶酸、维生素B12、维生素B6及牛痘疫苗等治疗6d, 患者症状明显好转出院。
图1：治疗前头颅MRI示胼胝体压部偏右侧可见稍长T2WI信号, Flair示片状高信号, DWI可见斑点状高信号
图2：治疗后头颅MRI示胼胝体压部异常信号基本消失
讨论：RESLES是Garcia-Monco等提出的一种具有特殊临床病程的临床影像综合征, 以MRI检查发现胼胝体压部为主的可逆性病灶为主要特点, 病程具有自限性, 绝大多数预后良好。
RESLES发病机制尚不清楚, 可能为髓鞘内或髓鞘间隙水肿, 炎性细胞浸润, 水电解质失衡, 遗传因素等。本例患者发病早期行头颅MRI检查发现胼胝体压部异常信号, 尤其Flair可见明显片状高信号。
经临床治疗后, 复查头颅MRI (两次间隔8d) 病灶基本消失,症状明显好转, 其临床特点及影像学改变符合RESLES诊断。
患者无感冒、腹泻、发热及疫苗接种史, 无癫痫及口服抗癫痫药物史, 血常规、病毒系列、CSF等检查未见异常, 可排除感染或疫苗接种、癫痫或抗癫痫药物致病可能性。
实验室检查发现维生素B12降低及Hcy水平增高, 支持维生素B12缺乏症, 且补充维生素B12治疗有效, 可认为维生素B12缺乏引起的RESLES。
脊髓亚急性联合变性是维生素B12缺乏常见神经系统疾病, 其MRI主要特点是脊髓后索呈长T1、长T2、高Flair、高DWI信号, 及时补充维生素B12, 病变可以完全消失。
据此推测维生素B12缺乏引起胼胝体压部可逆性异常信号的机制如下:
(1) 维生素B12为甲硫氨酸合成酶的辅因子, 将5-甲基四氢叶酸的甲基转给Hcy形成甲硫氨酸, 后者经腺苷基化生成S-腺苷甲硫氨酸,维生素B12缺乏导致Hcy蓄积和S-腺苷甲硫氨酸减少, 甲基重要供体S-腺苷甲硫氨酸减少会导致CNS髓鞘形成必需的甲基化反应发生障碍；
(2) 维生素B12缺乏会导致CSF中TNF-α含量增高, IL-6水平降低, TNF-α能够破坏髓鞘, 增加血-脑屏障通透性。在脊髓亚急性联合变性动物模型中可观察到髓鞘内或间质水肿。维生素B12缺乏引起的RESLES，更支持髓鞘内及间质水肿的病理机制。
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